LEVOTHYROX : prolongation de la mise à disposition temporaire de l'ancienne formule (EUTHYROX) en 2019

Par Jean-Philippe RIVIERE -
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L’ANSM a demandé au laboratoire Merck 1 de poursuivre la mise à disposition d’EUTHYROX en France en 2019 de façon temporaire, ce que le laboratoire a accepté.
 
L’agence a aussi publié récemment les résultats de la 3e analyse des signalements de pharmacovigilance 2, qui montrent un très grand nombre de signalements sur les spécialités à base de lévothyroxine en 2017 par rapport aux années précédentes.
 
L’ANSM a également "confirmé la bonne qualité de la nouvelle formule du LEVOTHYROX3.  
 
Donc les symptômes ressentis par des dizaines de milliers d’utilisateurs sont-ils uniquement liés à la mauvaise gestion du changement de formule ? Ou d’autres explications sont-elles envisageables ?
La prise de lévothyroxine permet de substituer une carence en hormones thyroïdiennes (illustration).

La prise de lévothyroxine permet de substituer une carence en hormones thyroïdiennes (illustration).


En 2019, l'EUTHYROX sera toujours disponible, aux côtés des 5 autres spécialités commercialisées en France
Fin 2017, l'ancienne formule du LEVOTHYROX, commercialisée sous le nom d'EUTHYROX, était toujours utilisée par 168 615 Français, soit 5,5 % des 3 millions d'utilisateurs de médicaments à base de lévothyroxine (source : ANSM, mai 2018 4 ; pas de chiffre plus récent disponible).
 
Devant la persistance de l'utilisation de l'EUTHYROX, l'ANSM "a demandé au laboratoire Merck de poursuivre sa mise à disposition en France sur l'année 2019 pour permettre aux patients encore traités par Euthyrox de s'adapter à un nouveau traitement".
 
L'EUTHYROX sera mis à disposition de façon temporaire des patients "tout au long de l'année 2019", a déclaré Valérie Leto, pharmacien responsable de Merck France, le 6 novembre à l'AFP (déclarations relayées notamment par Le Monde 5). 
 
Comme en 2018, moins de 50 000 boîtes seront mises à disposition par mois, explique Valérie Leto, ce "qui doit permettre aux patients de trouver une solution alternative pérenne".
 
Cette prolongation de la mise à disposition temporaire de l'EUTHYROX devrait donc soulager les personnes prenant encore ce médicament et leur donner encore un peu de temps pour opter pour un des autres médicaments disponibles sur le marché français :
 
La nouvelle formule du LEVOTHYROX est de bonne qualité selon les analyses de l'ANSM
Suite à la polémique nationale déclenchée l'été 2017 par des patients se plaignant de symptômes inhabituels après avoir pris la nouvelle formule du LEVOTHYROX, des doutes ont été émis sur la qualité de ce médicament.
 
Ainsi une association, l'Association française des malades de la thyroïde (AFMT), a effectué des analyses et en a conclu à un sous-dosage en levothyroxine. Ce sous-dosage et la présence de dextrothyroxine expliquerait, selon l'AFMT, les effets indésirables sévères constatés.
 
Mais les analyses effectuées par l'ANSM 3 sur des comprimés de 50, 100 et 150 µg de LEVOTHYROX nouvelle formule et de 50, 100 et 150 µg de LEVOTHYROX ancienne formule (EUTHYROX) achetés en pharmacie ne retrouvent pas d'anomalies : "les analyses chromatographiques démontrent la présence de quantités de lévothyroxine comparables entre l'ancienne et la nouvelle formule, qui n'est donc pas sous-dosée. Elles montrent également la présence de dextrothyroxine uniquement à l'état de traces dans la nouvelle comme dans l'ancienne formule, ce qui est tout à fait conforme aux spécifications attendues".
 
L'ANSM constate des effets indésirables déjà rapportés, mais  avec "une fréquence de signalement totalement inattendue"
Dans sa 3e analyse des données de pharmacovigilance sur le LEVOTHYROX 2, l'ANSM a intégré plus de 30 000 signalements d'effets indésirables recueillis sur 1 an :
 
Les résultats de cette 3e analyse confirment les constatations précédentes, "à savoir un profil clinique d'effets indésirables rapportés avec Levothyrox nouvelle formule semblable à celui de Levothyrox ancienne formule, mais avec une fréquence de signalement totalement inattendue".
 
L'ANSM fait également remarquer qu'une "diminution très importante du nombre de signalements s'est amorcée depuis octobre 2017". Cela peut être notamment expliqué "par la mise à disposition des alternatives thérapeutiques".
 
Demande judiciaire d'expertise médicale pour 48 plaignants
Le 10 septembre 2018, 48 patients ont porté plainte contre le laboratoire Merck au tribunal de Grande Instance de Toulouse, réclamant la mise à disposition pérenne de l'ancienne formule, une expertise médicale et des dommages et intérêts pour préjudice d'anxiété et préjudice moral.
 
Le 5 novembre, le tribunal leur a accordé une expertise médicale par un collège d'experts et a demandé la mise à disposition de l'ancienne formule en 2019 (ce qui a peut-être aussi influé sur la décision du laboratoire évoquée ci-dessus), selon France 3 Occitanie 6, relayé par l'association Vivre sans thyroïde.
 
Une fois cette expertise effectuée, le tribunal pourra alors statuer, d'ici 1 an, sur la justification, ou non, du préjudice d'anxiété et du préjudice moral.
 
Hypothèses sur les raisons de cette crise : des symptômes liés aux changements d'excipients ? A une perturbation minime de l'équilibre thyroïdien aux grandes conséquences ? Ou à une perte de l'effet placebo ?
Les 30 000 signalements et multiples témoignages sur les difficultés parfois énormes vécues au quotidien par des utilisateurs de la nouvelle formule, cessant parfois dès qu'un autre médicament est pris à la place (EUTHYROX ou autre alternative), interpellent et n'ont toujours pas d'explication incontestable.
 
Les changements d'excipients ont été évoqués rapidement comme cause possible à ces symptômes, mais ils sont utilisés largement dans d'autres médicaments sans problème particulier. Ils pourraient certes modifier un petit peu l'absorption et la diffusion de ce médicament, mais ces éventuels petits déséquilibres suffisent-ils à expliquer les symptômes ressentis ?
 
L'effet nocebo, conviction que ce médicament est nocif (conviction qui peut déclencher des symptômes), est souvent évoqué par les médias, autorités de santé et certains médecins. Il pourrait être expliqué par une perte de l'effet placebo inhérent à tout médicament. La confiance doit en effet être très élevée dans un médicament à base de lévothyroxine, qui  permet littéralement de vivre sans thyroïde. Or le doute lié à ce changement de formule mal annoncé et mal accompagné par les autorités de santé, ainsi que la médiatisation de la survenue de symptômes inhabituels, y compris chez des personnes sans risque particulier et/ou sans dysthyroïdie biologique, ont peut-être pu entamer, altérer cet effet placebo et donc provoquer des symptômes ou aggraver des micro-symptômes déjà présents. 
 
Une autre hypothèse, purement physiologique, est peut-être en cause : des symptômes liés aux efforts supplémentaires requis pour maintenir l'équilibre thyroïdien. Des chercheurs de plusieurs pays travaillent actuellement sur les déterminants de cet équilibre. Selon leurs travaux publiés en 2017 ici 7 et ici 8, les efforts, les "stress" de l'organisme influant sur le maintien de cet équilibre (allostasie) pourraient, à la longue ou lorsqu'ils augmentent, entraîner des symptômes alors que le bilan thyroïdien reste normal (l'allostasie ramenant la thyroïde à l'équilibre) :



Schéma montrant les facteurs pouvant influer sur l'allostasie thyroïdienne 7
  • Charge allostatique de type 1 : vie fœtale, privation de nourriture, effort intensif, dépression, maladies non thyroïdiennes (NTIS), effets de médicaments.
  • Charge allostatique de type 2 : grossesse, obésité, sport de fond, adaptation au froid, psychose aiguë, syndrome de stress post-traumatique, effets de médicaments.

Le stress physiologique éventuellement induit par de micro-variations de l'absorption-diffusion de la lévothyroxine du nouveau LEVOTHYROX, et/ou le stress psychique engendré par ce changement de formule, sa médiatisation ou la perte de l'effet placebo pourraient constituer un effort supplémentaire à gérer pour maintenir l'équilibre thyroïdien (l'allostasie thyroïdienne). Cela pourrait peut-être expliquer la fréquence des symptômes, y compris à bilan thyroïdien normal, en sus des symptômes liés à la perte de l'effet placebo ou à un petit déséquilibre.
 
Au final, il n'existe probablement pas une seule explication à cette crise. Il sera en tout cas intéressant de voir ce qu'il se passe dans d'autres pays avec ce changement de formule et de suivre les éventuels nouveaux travaux de recherche sur cette survenue anormalement fréquente de symptômes.  
 
En savoir plus :
  1. Médicaments à base de lévothyroxine : Point de suivi de la diversification de l'offre thérapeutique, ANSM, 31 octobre 2018
  2. L'ANSM publie les résultats des enquêtes nationales de pharmacovigilance sur les spécialités à base de lévothyroxine, ANSM, juillet 2018
  3. L'ANSM confirme la bonne qualité de la nouvelle formule du Levothyrox , ANSM, juillet 2018
  4. Utilisation des produits à base de lévothyroxine en France à partir d'octobre 2017, Estimations à partir des données du SNIIRAM/SNDS, Comité de suivi Levothyroxine, ANSM, 2 mai 2018
  5. Levothyrox : Merck annonce que l'ancienne formule sera disponible « tout au long de 2019 », Le Monde, 6 novembre 2018
  6. Levothyrox : le Tribunal de Toulouse ordonne des expertises médicales pour 48 plaignants, France 3 Occitanie, 5 novembre 2018
  7. Thyroid Allostasis–Adaptive Responses of Thyrotropic Feedback Control to Conditions of Strain, Stress, and Developmental Programming, Apostolos Chatzitomaris et al., Frontiers In Endocrinology (Lausanne), juillet 2017
  8. Recent Advances in Thyroid Hormone Regulation: Toward a New Paradigm for Optimal Diagnosis and Treatment, Rudolf Hoermann et al., Frontiers In Endocrinology (Lausanne), décembre 2017

Sur VIDAL.fr
Nouvelle formule de LEVOTHYROX : nombre "totalement inattendu" de signalements d'effets indésirables (février 2018)
EUTHYROX : le Conseil d'Etat rejette une plainte, Merck annonce la fin prochaine de son importation (décembre 2017)
LEVOTHYROX : premiers résultats de l'enquête de pharmacovigilance de l'ANSM, des zones d'ombre persistent (21 octobre 2017)
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LEVOTHYROX (lévothyroxine sodique) comprimé sécable : nouvelle formule, nouvelles couleurs (mars 2017)
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Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-12-06

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