Seniors en bonne santé : prendre de l'aspirine à faible dose est-il utile ?

Par Jean-Philippe RIVIERE -
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L’équipe australo-américaine de l’étude ASPREE 1 a réalisé un essai clinique randomisé versus placebo évaluant les conséquences de la prise d’aspirine à faible dose pendant environ 5 ans chez 19 000 seniors "relativement en bonne santé". Cette bonne santé "relative" était définie par l’absence d’antécédents cardiovasculaires, de démence ou de handicap.
 
Les résultats montrent que cette prise d’aspirine, par rapport au placebo, n’est pas associée à une diminution de la mortalité globale (McNeil JJ, Nelson MR et al., NEJM, 09/2018 2) ni du risque cardiovasculaire (McNeil JJ, Wolfe R et al., NEJM, 09/2018 3) de ces 19 000 personnes, qui avaient majoritairement plus de 70 ans. Par contre, les auteurs ont constaté une augmentation significative du risque hémorragique dans le groupe "aspirine".
 
Les auteurs, à l’instar des recommandations internationales, constatent donc l’absence d’argument scientifique net en faveur d’une prévention primaire cardiovasculaire par prise d’aspirine à faible dose chez les personnes de 70 ans en bonne santé. 
Les propriétés antiagrégantes plaquettaires de l\\\'aspirine ont été découvertes en 1967 (illustration).

Les propriétés antiagrégantes plaquettaires de l\\\'aspirine ont été découvertes en 1967 (illustration).

 
ASPREE, une étude réalisée auprès de 19 114 seniors australiens et américains
L'étude ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly 1) a recruté 19 114 personnes âgées d'au moins 65 ans (les Noirs et les Hispaniques avaient 65 ans et plus, les Blancs avaient 70 ans et plus).
 
Ces personnes ont été recrutées par l'intermédiaire de médecins généralistes en Australie (16 703 patients), et par des centres de santé universitaires aux Etats-Unis (2 411 patients).
 
Une espérance de vie estimée à au moins 5 ans, sans maladie grave ni antécédents cardiovasculaires notables
Ces personnes ne devaient pas avoir, ou avoir eu, une maladie coronaire, une fibrillation auriculaire, un AVC, un diagnostic clinique de démence, un handicap physique significatif, une anémie, un risque élevé d'hémorragie, une hypertension ou encore une contre-indication à la prise d'aspirine.
 
Les médecins devaient de plus sélectionner des participants qui "n'étaient pas susceptibles de mourir dans les 5 ans", et qui ne prenaient ni anticoagulants, ni autres antiagrégants plaquettaires, ni AINS. 
 
Etude de la mortalité, de l'état cardiovasculaire et du risque hémorragique
Les personnes ont tout d'abord passé une phase de test d'observance d'1 mois avec un comprimé placebo. Celles qui avaient pris au moins 80 % des comprimés ont été retenues pour l'étude. Elles avaient en moyenne 74 ans (56 % de femmes).
 
Ces personnes ont été divisées en deux groupes :
  • Groupe "aspirine" (n = 9 525), avec une prise quotidienne d'un comprimé de 100 mg d'aspirine pendant en moyenne 4,7 ans.
  • Groupe "placebo" (n = 9 589), avec une prise quotidienne d'un comprimé placebo pendant en moyenne 4,7 ans également.
 
Tous les 4 mois, les participants ont été interrogés et ont vu un médecin investigateur une fois par an, sans qu'il ne sache s'ils faisaient partie du groupe "aspirine" ou du groupe "placebo".  A la fin de l'étude, arrêtée en 2017, plus de 60 % prenaient toujours l'aspirine ou le placebo.
 
La mortalité a été relevée, ainsi que la survenue, ou non, d'une maladie cardiovasculaire : maladie coronaire fatale ou non, infarctus non fatal, AVC fatal ou non fatal, hospitalisation pour une insuffisance cardiaque. Le risque hémorragique a aussi été mesuré : AVC hémorragique, saignement intracrânien ou extracrânien significatif.
 
Pas de baisse de la mortalité globale dans le groupe "aspirine" (et même une légère hausse)
1 052 (5,5 %) des participants sont décédés durant l'essai clinique ASPREE,  selon les résultats publiés dans le premier article du NEJM 2 :
  • 12,7 décès pour 1 000 "personnes–années" (1 000 personnes suivies pendant un an, ou, par exemple, 200 personnes suivies pendant 5 ans) dans le groupe "aspirine".
  • 11,1 décès pour 1000 personnes–années dans le groupe "placebo".

Cela équivaut donc à 1,6 décès supplémentaire pour 1 000 personnes années dans le groupe "aspirine" (Hazard Ratio [HR] = 1,14 ; IC 95 % = 1,01 à 1,29).
 
Cette légère hausse de 14 % du risque de décès sur 5 ans est principalement liée à une augmentation constatée du risque de décès par cancer (HR = 1,31 ; IC 95 % = 1,1 à 1,56) :

 

Les auteurs appellent néanmoins à la prudence pour interpréter ce surrisque qu'ils qualifient d'une "importance clinique incertaine", en raison notamment de la durée réduite du suivi et des résultats différents d'autres études avec un suivi plus prolongé (Rothwell P et al., Lancet 2011 4; Rothwell P et al., Lancet 2012 5) :



Pas de baisse du risque de survenue d'une maladie cardiovasculaire
Les résultats de l'étude ASPREE portant sur les événements cardiovasculaires et sur le risque hémorragique ont été publiés dans un deuxième article du NEJM 3.
 
Les auteurs ont tout d'abord constaté un taux d'événements cardiovasculaires (maladie coronaire fatale ou non, infarctus non fatal, AVC fatal ou non, hospitalisation pour une insuffisance cardiaque) comparable dans les deux groupes, sans différence significative statistiquement : 10,7 événements pour 1 000 personnes-années dans le groupe "aspirine" versus 11,3 dans le groupe "placebo" (HR = 0,95 ; IC 95 % = 0,83 à 1,08) :

 
 
En se focalisant uniquement sur les événements "majeurs" ou en mesurant le risque pathologie par pathologie, ou encore en fonction des caractéristiques des participants (analyse en sous-groupes), les auteurs ne constatent pas d'avantage significatif dans le groupe "aspirine", contrairement à d'autres études (exemples : Raju NC et al., Curr Opin Cardiol 2012 6 ; Mora S, Manson JE, JAMA Intern Med 2016 7).
 
Les auteurs estiment que cette disparition d'un possible bénéfice cardiovasculaire de la prescription d'aspirine à faible dose chez les personnes en bonne santé est liée à la diminution, ces dernières années, du risque cardiovasculaire en Australie (Waters AM et al., Clin Exp Pharmacol Physiol 2013 8) et aux Etats-Unis (Weir HK et al., Prev Chronic Dis 2016 9), les études précédentes étant moins récentes que l'étude ASPREE.
 
Une augmentation significative de 38 % du risque hémorragique
Le taux d'événements hémorragiques constaté dans le groupe "aspirine" était significativement plus élevé, avec 8,6 événements pour 1 000 personnes–années contre 6,2 dans le groupe "placebo" (HR = 1,38 ; IC 95 % = 1,18 à 1,62 ; p<0,001) :
 
 
Ces saignements étaient le plus souvent intracrâniens (AVC hémorragique, hématome sous-dural ou extra-dural) et digestifs hauts (saignement évacué par la bouche), avec des surrisques plus élevés pour ces deux localisations (+ 50 % de risque de saignement intracrânien, + 87 % de saignements digestifs hauts).
 
Les auteurs notent également que ce risque persiste au cours du temps (pas de diminution du surrisque constaté chez ceux prenant au long cours de l'aspirine à faible dose).
 
L'analyse en sous-groupes ne montre pas de spécificité, hormis la possibilité d'un risque hémorragique moindre lorsque l'âge augmente.
 
En conclusion : des résultats qui confortent la pertinence des recommandations internationales
Les auteurs remarquent que leurs résultats sur l'absence de bénéfice cardiovasculaire en prévention primaire couplée à une augmentation significative du risque hémorragique rejoignent ceux d'une méta-analyse récente effectuée chez des adultes de moins de 70 ans (Guirguis-Blake JM et al., Ann Intern Med 2016 10).
 
Ces données, ainsi que celles sur l'absence d'impact sur la mortalité globale, rejoignent les constats des auteurs des recommandations européennes, américaines et australiennes (Piepoli MF et al., Eur Heart J 2016 11 ; Bibbins-Domingo K. Ann Intern Med 2016 12 ; Nelson MR, Doust JA. Med J Aust 2013 13), qui ne recommandent pas l'utilisation de l'aspirine en prévention primaire en raison de l'absence de preuve d'utilité d'une telle prescription. L'activité physique, l'arrêt du tabagisme, la prise en charge de l'hypertension artérielle ou encore l'équilibre nutritionnel sont, par contre, des mesures de prévention primaire à continuer d'encourager.  
 
Pour mémoire : les indications actuelles de la prise préventive d'aspirine à faible dose
En France comme dans les autres pays occidentaux, l'aspirine à faible dose est indiquée en prévention secondaire, après constat d'un facteur de risque particulier ou après un événement cardiovasculaire :
  • En cas d'athérosclérose diagnostiquée ou de maladie en rapport avec une athérosclérose (patients à risque cardiovasculaire élevé) : infarctus du myocarde, AIT, AVC, angor stable à risque de devenir instable, artériopathie oblitérante des membres inférieurs.
  • Prévention de l'occlusion du greffon après un pontage artériel (aorto-coronarien par exemple).
 
Rappelons aussi que dans ces situations où la prise d'aspirine à faible dose est indiquée, l'observance est importante, comme l'a souligné récemment une vaste étude de cohorte suédoise (Sundström J et al., Circulation, 2017 14) : augmentation constatée de 30 % du risque d'événements cardiovasculaires si la prise d'aspirine était interrompue sans motif médical (intervention chirurgicale ou saignement).
 
En savoir plus :
  1. Site australien dédié à l'étude ASPREE
  2. McNeil JJ, Nelson MR et al., Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly, NEJM, septembre 2018
  3. McNeil JJ, Wolfe R et al., Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly, NEJM, septembre 2018
  4. Rothwell PM et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials, The Lancet, janvier 2011
  5. Rothwell P et al., Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomised controlled trials, The Lancet, avril 2012
  6. Raju NC, Eikelboom JW. The aspirin controversy in primary prevention. Curr Opin Cardiol, septembre 2012
  7. Mora S, Manson JE. Aspirin for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: advances in diagnosis and treatment. JAMA Intern Med, août 2016
  8. Waters AM, Trinh L, Chau T, Bourchier ,M, Moon L. Latest statistics on cardiovascular disease in Australia. Clin Exp Pharmacol Physiol, mars 2013
  9. Weir HK, Anderson RN, Coleman King SM, et al. Heart disease and cancer deaths — trends and projections in the United States, 1969–2020. Prev Chronic Dis, novembre 2016
  10. Guirguis-Blake JM, Evans CV, Senger CA, O'Connor EA, Whitlock EP. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, juin 2016
  11. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: the Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37:2315-81.
  12. Bibbins-Domingo K. Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2016;164:836-45.
  13. Nelson MR, Doust JA. Primary prevention of cardiovascular disease: new guidelines, technologies and therapies. Med J Aust 2013;198:606-10.
  14. Sundström J et al. Low-Dose Aspirin Discontinuation and Risk of Cardiovascular Events: A Swedish Nationwide, Population-Based Cohort Study. Circulation, septembre 2017

Sur VIDAL.fr 
Aspirine à faible dose en prévention secondaire : après 75 ans, faut-il y associer un IPP ?
(juin 2017)

 

Sources : New England Journal of Medicine

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Vidal News du 2018-11-15

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