IMRALDI (adalimumab) : nouveau biosimilaire d'HUMIRA 40 mg solution injectable

Par DAVID PAITRAUD -
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IMRALDI 40 mg solution injectable en seringue préremplie de 0,8 mL ou en stylo prérempli de 0,8 mL (boîte unitaire ou double) est une nouvelle spécialité à base d'adalimumab indiquée dans les pathologies suivantes : 
  • Polyarthrite rhumatoïde (adulte)
  • Arthrite juvénile idiopathique (enfant)
  • Spondyloarthrite axiale (adulte)
  • Rhumatisme psoriasique (adulte)
  • Psoriasis (adulte, adolescent et enfant)
  • Hidrosadénite suppurée (adulte et adolescent)
  • Maladie de Crohn (adulte, adolescent et enfant)
  • Rectocolite hémorragique (adulte)
  • Uvéite (adulte)

Nouveau biosimilaire d’HUMIRA, IMRALDI a obtenu une AMM européenne en août 2017 par procédure centralisée dans toutes les indications d’HUMIRA, sauf l’uvéite de l’enfant et de l’adolescent.

IMRALDI est inscrit sur la liste des médicaments biosimilaires de l’ANSM, condition nécessaire à l'interchangeabilité, à l'initiative du prescripteur.
Il s'agit d'un médicament d’exception, soumis à prescription restreinte. 

IMRALDI est remboursable au taux de 65 % et agréé aux collectivités dans certaines de ses indications (Cf. monographies VIDAL d'IMRALDI - rubrique Prescription/Délivrance/Prise en charge).
Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève, selon les présentations, à 254,18 euros (boîte de 1 seringue ou 1 stylo à 40 mg) et à 501,72 euros (boîte de 2 seringues ou 2 stylos à 40 mg).
Les médicaments biologiques, ou biomédicaments, sont obtenus par un procédé biotechnologique qui implique une source biologique telle des protéines, des cellules, etc. (illustration).

Les médicaments biologiques, ou biomédicaments, sont obtenus par un procédé biotechnologique qui implique une source biologique telle des protéines, des cellules, etc. (illustration).


Nouveau biosimilaire d'HUMIRA
IMRALDI 40 mg solution injectable
 est un médicament biosimilaire d'HUMIRA 40 mg solution injectable (adalimumab). 
Il est inscrit sur la liste des médicaments biosimilaires publiée par l'ANSM, ce qui autorise l'interchangeabilité avec HUMIRA (selon les règles définies par l'ANSM, Cf. Encadré 1)

Encadré 1 - Interchangeabilité entre un biomédicament de référence et un biosimilaire
L'interchangeabilité est un acte médical qui consiste, à l'initiative du prescripteur, à remplacer un médicament biologique par un autre similaire.
Elle peut avoir lieu à tout moment au cours du traitement.
Elle doit être raisonnée et tenir compte de l'intérêt du patient.  
Les trois conditions suivantes doivent être respectées :
  • informer le patient et recueillir son accord ;
  • assurer une surveillance clinique appropriée lors du traitement ;
  • assurer une traçabilité sur les produits concernés (le produit prescrit doit être inscrit dans le dossier du patient).

IMRALDI dispose des mêmes indications que son biomédicament de référence HUMIRA (Cf. Encadré 2), à l'exception de l'uvéite de l'enfant et de l'adolescent (HUMIRA a obtenu cette extension d'indication le 5 septembre 2017, après l'octroi de l'AMM du biosimilaire en août 2017).

Encadré 2 - Indications thérapeutiques d'IMRALDI
Polyarthrite rhumatoïde IMRALDI, en association au méthotrexate, est indiqué dans :
  • le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate ;
  • le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
IMRALDI peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré que l'adalimumab ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Arthrite juvénile idiopathique
  • Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
IMRALDI en association au méthotrexate est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez les patients, à partir de 2 ans, en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond. IMRALDI peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée. L'adalimumab n'a pas été étudié chez les patients de moins de 2 ans.
  • Arthrite liée à l'enthésite :
IMRALDI est indiqué dans le traitement de l'arthrite active liée à l'enthésite chez les patients, à partir de 6 ans, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale
  • Spondylarthrite ankylosante (SA) :
IMRALDI est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
  • Spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA :
IMRALDI est indiqué dans le traitement de la spondyloarthrite axiale sévère sans signes radiographiques de SA, mais avec des signes objectifs d'inflammation à l'IRM et/ou un taux élevé de CRP chez les adultes ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Rhumatisme psoriasique IMRALDI est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.
Il a été montré que l'adalimumab ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie, et améliore les capacités fonctionnelles.
Psoriasis
  • Psoriasis chez l'adulte :
IMRALDI est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique, modéré à sévère, chez les patients adultes qui nécessitent un traitement systémique.
  • Psoriasis en plaques de l'enfant et l'adolescent :
IMRALDI est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants, à partir de 4 ans, et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies ou lorsque ces traitements sont inappropriés.
Hidrosadénite suppurée (HS) IMRALDI est indiqué dans le traitement de l'hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil) active, modérée à sévère, chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans en cas de réponse insuffisante au traitement systémique conventionnel de l'HS.
Maladie de Crohn
  • Maladie de Crohn de l'adulte :
IMRALDI est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
  • Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent :
IMRALDI est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Rectocolite hémorragique IMRALDI est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel, comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Uvéite IMRALDI est indiqué dans le traitement de l'uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de la panuvéite chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante à la corticothérapie, chez les patients nécessitant une épargne cortisonique, ou chez lesquels la corticothérapie est inappropriée.

IMRALDI se présente en seringue préremplie ou en stylo prérempli, contenant 0,8 mL de solution injectable (40 mg d'adalimumab). 

IMRALDI fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

IMRALDI/HUMIRA : équivalence pharmacocinétique et similarité clinique démontrées
Dans son avis du 11 juillet 2018, la Commission de la Transparence a évalué la biosimilarité entre IMRALDI et HUMIRA sur la base des études suivantes :
  • une étude de phase I en dose unique (étude SB5-G11-NHV) conduite chez 189 volontaires sains, ayant démontré l'équivalence pharmacocinétique entre IMRALDI et HUMIRA ;
  • une étude d'équivalence d'efficacité de phase III, randomisée, en double aveugle, ayant démontré la similarité d'efficacité entre IMRALDI et HUMIRA  (étude SB5-G31-RA) : cette étude a été conduite auprès de 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère ayant eu une réponse inadéquate au méthotrexate. Le taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 (critère de jugement principal) a été de 72,4 % dans le groupe IMRALDI et de 72,2 % dans le groupe HUMIRA, soit une différence de 0,1 % (IC95% [-7,83 % ; 8,13 %]) comprise dans la marge d'équivalence prédéfinie [- 15 ; +15]. Cette analyse PP (per protocole) a été confirmée par l'analyse FAS (Full Analysis Set).

La tolérance d'IMRALDI, incluant l'immunogénicité, a été comparable à celle d'HUMIRA.

Sur la base de ces données, le CHMP a considéré qu'il était justifié d'extrapoler l'AMM d'IMRALDI aux autres indications d'HUMIRA.


Les présentations et les volumes d'injection diffèrent entre IMRALDI et HUMIRA
Les présentations d'IMRALDI sont identiques aux anciennes présentations d'HUMIRA en seringues et stylos préremplis, dosées à 40 mg/0,8 mL, dont la commercialisation a pris fin le 31 décembre 2016.
Ces dernières ont été remplacées par des présentations à plus faible volume d'injection (40 mg/0,4 mL).
En outre, la gamme HUMIRA a été complétée récemment (Cfnotre article du 14 juin actualisé le 10 septembre) par deux 2 dosages supplémentaires, à 20 mg/0,2 mL (adapté à l'usage pédiatrique) et 80 mg/0,8 mL, en stylo et en seringue préremplis.

IMRALDI en pratique 
Le traitement par IMRALDI doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement des pathologies dans lesquelles l'adalimumab est indiqué.

Compte tenu du risque identifié rare mais grave de réactions systémiques à l'injection incluant des réactions anaphylactiques avec l'adalimumab sous-cutané? mais aussi avec les autres traitements de fond biologiques, il est conseillé de réaliser la 1re injection sous-cutanée de ce médicament  dans une structure de soins adaptée


Les patients traités par IMRALDI doivent recevoir une carte de surveillance du patient.

Pendant le traitement par IMRALDI, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou immunomodulateurs) devront être optimisés.

IMRALDI est administré par voie sous-cutanée.
Après une formation correcte à la technique d'injection et l'accord de leur médecin, les patients peuvent s'auto-injecter IMRALDI.

Le schéma posologique d'IMRALDI est différent selon l'indication : 
  • polyarthrite rhumatoïde : une dose unique de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les 2 semaines. En monothérapie, certains patients chez qui l'on observe une diminution de leur réponse à IMRALDI 40 mg toutes les 2 semaines peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'adalimumab toutes les semaines ou 80 mg tous les 2 semaines.
 
  • spondylarthrite ankylosante, spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA et rhumatisme psoriasique : 40 mg d'adalimumab en dose unique toutes les 2 semaines.
 
  • Psoriasis : 1 dose d'initiation de 80 mg. La posologie se poursuivra une semaine après par 40 mg 1 semaine sur 2. Au-delà de 16 semaines, en cas de réponse insuffisante à IMRALDI 40 mg toutes les deux semaines, les patients peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie d'administration à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les 2 semaines. En cas de réponse suffisante obtenue avec 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines, la posologie peut ensuite être réduite à 40 mg toutes les 2 semaines.
 
  • Hidrosadénite suppurée : 1 dose initiale de 160 mg au jour 1 (administrée sous forme de 4 injections de 40 mg sur un jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d'une dose de 80 mg 2 semaines après, au jour 15 (administrée sous forme de 2 injections de 40 mg sur un jour). Deux semaines plus tard (jour 29), poursuivre avec une dose de 40 mg toutes les semaines ou de 80 mg toutes les deux semaines.
 
  • Maladie de Crohn : 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les 2 semaines. S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (administré sous forme de 4 injections de 40 mg par jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2 (administrés sous forme de deux injections de 40 mg par jour) peut être utilisé sachant que le risque d'événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d'induction.
 
  • Rectocolite hémorragique : le schéma posologique d'induction recommandé est de 160 mg à la semaine 0 (administrés sous forme de 4 injections de 40 mg par jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg à la semaine 2 (administrés sous forme de deux injections de 40 mg par jour). Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est de 40 mg administrée toutes les deux semaines. Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement par IMRALDI 40 mg toutes les deux semaines est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'IMRALDI toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines.
 
  • Uvéite : la posologie recommandée est de 1 dose initiale de 80 mg, suivie d'une dose de 40 mg toutes les 2 semaines en commençant une semaine après l'administration de la première dose. Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est recommandée.

IMRALDI chez les enfants
La dose d'adalimumab en pédiatrie est définie en fonction de l'indication et du poids de l'enfant. 

IMRALDI est disponible uniquement en seringue préremplie et en stylo prérempli de 40 mg. Par conséquent, il n'est pas possible d'administrer une dose inférieure à 40 mg par injection.
Chez les patients pédiatriques qui nécessitent une dose inférieure à 40 mg (Cf. monographie VIDAL - rubrique Posologie et Mode d'administration), d'autres produits à base d'adalimumab offrant une telle option doivent être utilisés.

Conseils aux patients 
Le stylo prérempli ou la seringue préremplie sont à usage unique et prêts à l'emploi
Ils doivent être conservés au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C, dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Une seringue préremplie ou un stylo prérempli d'IMRALDI peut être maintenu(e) à des températures allant jusqu'à 25 °C pendant 14 jours maximum, à l'abri de la lumière. Passé ce délai, le médicament doit être jeté. 


Il est recommandé d'attendre 15 à 30 minutes entre la sortie du réfrigérateur et l'injection, le temps que la solution ait atteint la température ambiante. Cela contribue à réduire la douleur pendant l'injection.

Les zones particulièrement appropriées pour l'injection sont le ventre (sauf la région autour du nombril) ou les cuisses.

Il n'y a pas de bouton sur le stylo prérempli. L'aiguille est cachée sous la base verte. Une fois le capuchon transparent retiré, lorsque le stylo prérempli est appuyé fermement contre la peau, l'injection se déclenche automatiquement.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle, réservée aux spécialistes en rhumatologie, en pédiatrie, en médecine interne, en gastroentérologie et hépatologie, en dermatologie ou en ophtalmologie
  • IMRALDI 40 mg/0,8 mL, boîte de 1 seringue préremplie, CIP 3400930143711, prix public TTC = 254,18 euros
  • IMRALDI 40 mg/0,8 mL, boîte de 2 seringues préremplies, CIP 3400930143728, prix public TTC = 501,72 euros
  • IMRALDI 40 mg/0,8 mL, boîte de 1 stylo prérempli, CIP 3400930144114, prix public TTC = 254,18 euros
  • IMRALDI 40 mg/0,8 mL, boîte de 2 stylos préremplis, CIP 3400930144121, prix public TTC = 501,72 euros
  • Remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique (Journal officiel du 17 octobre 2018, texte 16)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 17 octobre 2018, texte 17)
  • Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS
  • Laboratoire Biogen France
Périmètre de prise en charge d'IMRALDI
IMRALDI est remboursable dans : 
  • Les indications de l'AMM : arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez les patients, à partir de 2 ans, l'arthrite active liée à l'enthésite chez les patients, à partir de 6 ans, la spondylarthrite ankylosante, la spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn chez l'adulte, la rectocolite hémorragique et l'uvéite de l'adulte.
  • En association au méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. IMRALDI peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
  • Le psoriasis en plaques chronique sévère de l'enfant, à partir de 4 ans, l'adolescent et l'adulte défini par :
    • un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie ;
    • et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
  • La maladie de Crohn active sévère chez les enfants et les adolescents, à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel de première intention, un corticoïde et un immunomodulateur, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.

IMRALDI n'est pas remboursable dans :
  • Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
  • L'hidrosadénite suppurée (HS) active modérée à sévère des patients adultes et adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement systémique conventionnel de l'HS.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - IMRALDI (HAS, 11 juillet 2018)
Inscription sur la liste des médicaments biosimilaires (ANSM, 24 août 2018)

Sur VIDAL.fr
HUMIRA : 2 nouveaux dosages à 80 mg et 20 mg d'adalimumab pour faciliter les adaptations posologiques (14 juin 2018, actualisé le 10 septembre 2018)
HUMIRA (adalimumab) : nouvelles présentations à 40 mg/0,4 ml (21 novembre 2016)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-11-15

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