Insuffisance cardiaque chronique : ENTRESTO (valsartan/sacubitril) désormais disponible en ville

Par DAVID PAITRAUD -
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Déjà disponible à l’hôpital depuis 2016, ENTRESTO comprimé pelliculé, association fixe de sacubitril et de valsartan, peut désormais être délivré en pharmacie de ville.

ENTRESTO est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d'éjection réduite.

Trois dosages sont disponibles, à 24 mg/26 mg (sacubitril/valsartan), 49 mg/51 mg et 97 mg/103 mg.

La dose initiale recommandée est de 1 comprimé de 49 mg/51 mg 2 fois par jour.
La dose d’ENTRESTO doit être doublée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose cible de 97 mg/103 mg 2 fois par jour, en fonction de la tolérance du patient.
Dans certaines situations, la dose initiale est réduite. 


ENTRESTO est agréé aux collectivités et remboursable à 65 % uniquement chez les patients avec insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la classification de la NYHA avec une FEVG < ou = 35 %, qui restent symptomatiques malgré un traitement par IEC ou sartan et nécessitent une modification de traitement.
Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève, selon les dosages, à 74,91 euros (28 cp à 24 mg/26 mg) et 147,02 euros (56 cp à 49 mg/51 mg ou à 97 mg/103 mg).
ENTRESTO est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d'éjection réduit (illustration).

ENTRESTO est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d'éjection réduit (illustration).


ENTRESTO désormais disponible en ville
Suite à son inscription sur la liste des spécialités remboursables (Journal officiel du 11 octobre 2018), ENTRESTO comprimé pelliculé peut désormais être délivré en pharmacie de ville

Cette association fixe de sacubitril et de valsartan est indiquée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d'éjection réduite (Cf. Reco VIDAL "Insuffisance cardiaque chronique").

Trois dosages sont proposés :
  • ENTRESTO 24 mg/26 mg, correspondant à 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan par unité de prise ;
  • ENTRESTO 49 mg/51 mg, correspondant à 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan par unité de prise ;
  • ENTRESTO 97 mg/103 mg, correspondant à 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan par unité de prise.

ENTRESTO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Parcours d'ENTRESTO, de l'ATU au remboursement en ville
Ce médicament a fait l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation de cohorte (ATUc) 
à partir de mai 2015 sous le nom LCZ696, avant d'obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en septembre 2015 (notre article du 2 février 2016).

Depuis 2016, ENTRESTO était mis à disposition à l'hôpital où sa prise en charge était assurée selon les conditions définies à l'article L.162-16-5-2 du code de la Sécurité sociale, c'est-à-dire dans l'indication de l'ATUc :
  • Traitement chez l'adulte de l'insuffisance cardiaque avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche <= 40 %) symptomatique :
    • de classe fonctionnelle NYHA II ayant présenté au moins 2 hospitalisations pour décompensation cardiaque dans l'année, documentée par une NT-proBNP >= 300 pg/ml (ou BNP >= 100 pg/ml) ou l'utilisation de diurétiques IV, ou de classe fonctionnelle NYHA III-IV,
    • insuffisamment contrôlée par les thérapeutiques non médicamenteuses (chirurgie, resynchronisation cardiaque, etc.) ou médicamenteuses bien conduites : inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, diurétiques et bêtabloquants.

Désormais et depuis le 11 octobre 2018, ENTRESTO bénéficie d'un remboursement par l'Assurance maladie à 65 % et d'un agrément aux collectivités uniquement chez les patients avec insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la classification de la NYHA avec une FEVG < ou = 35 %, qui restent symptomatiques malgré un traitement par IEC ou sartan et nécessitent une modification de traitement

Ce périmètre de remboursement d'ENTRESTO, plus restreint que l'indication de l'AMM (autorisation de mise sur le marché), est conforme à l'avis de la Commission de la Transparence du 11 mai 2016.

ENTRESTO : double action contre l'insuffisance cardiaque
Le sacubitril est le premier représentant d'une nouvelle classe thérapeutique, les inhibiteurs de néprilysine (ou endopeptidase neutre). L'endopeptidase neutre est l'enzyme de dégradation du système des peptides natriurétiques, permettant la régulation du tonus vasculaire, la natriurèse et l'équilibre de la fonction cardiaque.

En association au valsartan, qui est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, ENTRESTO présente un double mécanisme d'action en inhibant simultanément
  • le récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1), via le valsartan, 
  • et la néprilysine via le sacubitril et son métabolite actif, le LBQ657.

Etude PARADIGM-HF : ENTRESTO versus énalapril
L'AMM européenne d'ENTRESTO est basée sur les résultats d'une étude de phase III, multicentrique, randomisée en double aveugle versus énalapril, PARADIGM-HF (McMurray and al. N Engl J Med 2014) [Cf. Encadré 1].

Encadré 1 -  Protocole de l'étude PARADIGM-HF
  • Population incluse : 8 399 patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (de classe II-IV de la NYHA) à fraction d'éjection réduite (FEVG <= 40 % puis abaissée à 35 %), préalablement traités et stabilisés par IEC ou sartan.
  • Dose d'ENTRESTO : 97 mg/103 mg x 2 / jour
  • Dose d'énalapril : 10 mg x 2 / jour
  • Critère de jugement principal : critère composite (survenue du premier événement cardiovasculaire) associant les décès d'origine cardiovasculaire ou les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.
  • Durée de suivi : médiane de 27 mois

L'essai a été arrêté prématurément en raison de la supériorité significative des résultats obtenus avec ENTRESTO :
  • sur le critère de jugement principal : 914 patients (21,8%) dans le groupe sacubitril/valsartan versus 1 117 patients (26,5%) dans le groupe énalapril (RR = 0,80; IC 95% : [0,73 ; 0,87] ; p < 0,001), correspondant à une différence absolue de survenue de l'un de ces événements de 5 % ;
  • en termes de décès toutes causes :
    • 711 patients (17,0 %) dans le groupe sacubitril/valsartan 835 patients (19,8 %) dans le groupe énalapril (RR = 0,84; IC 95% : [0.76 ; 0.93] ; p < 0,001),
    • dont 558 patients (13,3%) et 693 (16,5%) décès d'origine cardiovasculaire respectivement (RR = 0,80; IC 95% : [0,71 ;0.89] ; p < 0,001).

S'agissant de la tolérance, les effets indésirables les plus fréquents (supérieur à 10 % versus énalapril) ont été :
  • une hypotension : 17,61% versus 11,97%,
  • une hyperkaliémie : 11,61% versus 14%,
  • une insuffisance rénale : 10,14% versus 11,52%.

Le RCP mentionne également des angioedèmes, rapportés chez des sujets traités par ENTRESTO (0,5 % versus 0,2 %).

Sur la base des données disponibles, la Commission de la Transparence considère, dans son avis du 11 mai 2016, qu'ENTRESTO apporte un service médicale rendu (SMR) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) chez des patients avec insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la classification de la NYHA avec une FEVG < ou = 35%, qui restent symptomatiques malgré un traitement par IEC ou sartan et nécessitent une modification de traitement.


ENTRESTO : modalités pratiques d'utilisation
En initiation de traitement, la posologie d'ENTRESTO est de 1 comprimé de 49 mg/51 mg 2 fois par jour.
Cette dose doit être doublée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose cible de 97 mg/103 mg 2 fois par jour, en fonction de la tolérance du patient.


Chez les patients suivants, la dose d'initiation d'ENTRESTO recommandée est plus faible, de 24 mg/26 mg 2 fois par jour :
  • patients n'étant pas actuellement traités par un IEC ou un ARA II ou prenant ces médicaments à faible dose. La posologie est ensuite doublée lentement, toutes les 3 à 4 semaines ;
  • patients ayant une PAS comprise entre 100 et 110 mmHg.
Les comprimés d'ENTRESTO doivent être administrés pendant ou en dehors des repas, avec un peu d'eau.
 
Identification de populations particulières
ENTRESTO ne doit pas être initié :
  • chez les patients ayant une kaliémie supérieure à 5,4 mmol/l ;
  • chez les patients ayant une PAS inférieure à 100 mm Hg

Surveillance des patients : pression artérielle, rein, potassium
Les paramètres suivants doivent faire l'objet d'une surveillance :
  • la pression artérielle doit être contrôlée lors de l'initiation du traitement ou de l'adaptation de dose d'ENTRESTO, ou en routine au cours du traitement ;
  • la fonction rénale des patients atteints d'insuffisance cardiaque doit toujours être évaluée. Les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée ont plus de risque de développer une hypotension ;
  • la kaliémie doit être surveillée avant et pendant le traitement. Le traitement ne doit pas être initié si la kaliémie est supérieure à 5,4 mmol/l. L'administration d'ENTRESTO peut être associée à un risque accru d'hyperkaliémie bien qu'une hypokaliémie puisse aussi survenir. 

Risque de survenue d'angioedème
Le traitement par ENTRESTO expose à un risque d'angioedème
ENTRESTO est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédent d'angioedème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II ou chez ceux ayant des angioedèmes héréditaires ou idiopathiques. Les patients noirs présentent un risque accru de développer cet effet secondaire.

La survenue d'un angioedème impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement. Un traitement et une surveillance appropriés doivent être mis en place jusqu'à la disparition totale et durable des signes et symptômes. 
 
ENTRESTO et les autres médicaments 
ENTRESTO est contre-indiqué avec les médicaments suivants : 
  • les IEC, en raison du risque accru d'angioedème. Compte tenu ce risque, un intervalle d'au moins 36 heures entre l'arrêt du traitement par IEC et l'initiation du traitement par ENTRESTO doit être respecté ;
  • avec des produits contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFGestimé < 60 ml/min/1,73 m²).
L'association d'ENTRESTO avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l'aliskirène n'est pas recommandée. 

ENTRESTO et grossesse
L'administration d'ENTRESTO n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse et elle est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Identité administrative
  • Liste I
  • ENTRESTO 24 mg/26 mg, boîte de 28, CIP 3400930037904, prix public TTC = 74,91 euros
  • ENTRESTO 49 mg/51 mg, boîte de 56, CIP 3400930037911, prix public TTC = 147,02 euros
  • ENTRESTO 97 mg/103 mg, boîte de 56, CIP 3400930037928, prix public TTC = 147,02 euros
  • Remboursable à 65 % (Cf. Encadré ci-dessous) (Journal officiel du 11 octobre 2018 - texte 14)
  • Agrément aux collectivités (Cf. Encadré ci-dessous) (Journal officiel du 11 octobre 2018 - texte 15)
  • Laboratoire Novartis Pharma
Encadré - Indication prise en charge 
Chez les patients avec insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la classification de la NYHA avec une FEVG < ou = 35 %, qui restent symptomatiques malgré un traitement par IEC ou sartan et nécessitent une modification de traitement. 

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - ENTRESTO (HAS, 11 mai 2016)

Sur VIDAL.fr
ENTRESTO (sacubitril, valsartan) : nouvelle association fixe dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (2 février 2016)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-11-15

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