Psoriasis en plaques : KYNTHEUM (brodalumab), nouvel inhibiteur de la voie de l'IL-17

Par DAVID PAITRAUD -
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KYNTHEUM 210 mg solution injectable est un nouvel immunosuppresseur indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'adulte qui nécessite un traitement systémique.
 
Son principe actif, le brodalumab, est un anticorps monoclonal appartenant à la classe des inhibiteurs de l’interleukine 17, une cytokine pro-inflammatoire impliquée dans la physiopathologie du psoriasis.

Dans son avis du 4 avril 2018, la Commission de la transparence a attribué un service médical rendu (SMR) important à KYNTHEUM dans le traitement du psoriasis sévère sur la base d'études conduites versus placebo et ustékinumab. La Commission a estimé que KYNTHEUM n'apportait pas d'amélioration du SMR (ASMR V) en l'absence de données comparatives avec les autres molécules de la même classe thérapeutique (sécukinumab et ixékizumab).

KYNTHEUM se présente en seringue préremplie, à usage unique et munie d’une aiguille. L’administration est sous-cutanée
La dose recommandée est de 210 mg en injection sous-cutanée, administrée aux semaines 0, 1 et 2, suivie de 210 mg toutes les deux semaines.

KYNTHEUM est un médicament d’exception, remboursable à 65 %.
Il est pris en charge dans une indication plus limitée que celle de l’AMM : psoriasis en plaques sévère, en troisième ligne de traitement.
Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 998,86 euros (2 seringues de 210 mg).
Lésions de psoriasis (illustration).

Lésions de psoriasis (illustration).


Nouvel inhibiteur de la voie de l'interleukine 17
KYNTHEUM 210 mg solution injectable SC (brodalumab) est un nouvel inhibiteur de la voie de l'interleukine 17 (IL-17) indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'adulte qui nécessite un traitement systémique.

Son principe actif, le brodalumab, est un nouvel anticorps monoclonal qui se lie avec une affinité élevée au récepteur A de l'IL-17 humaine (IL-17 RA), bloquant l'activité biologique des cytokines pro-inflammatoires IL-17A, IL-17F, IL-17A/F (hétérodimère) et IL-25 : il en résulte une inhibition de l'inflammation et des symptômes cliniques associés au psoriasis.


Comme les deux autres molécules de cette classe thérapeutique, le sécukinumab (COSENTIX) et l'ixékizumab (TALTZ), KYNTHEUM peut être utilisé en cas déchec aux seuls traitements topiques (dermocorticoïdes, analogues de la vitamine D3, rétinoïdes).

A contrario, l'utilisation des autres médicaments biologiques du psoriasis en plaques (anti-TNF-alfa et ustékinumab) est réservée aux situations d'échec, de contre-indication ou d'intolérance aux autres traitements systémiques, dont le méthotrexate et la ciclosporine, ou la PUVAthérapie (Cf. VIDAL Reco "Psoriasis en plaques de l'adulte").


KYNTHEUM fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Le brodalumab supérieur au placebo et à l'ustékinumab dans les études pivots
Dans son avis du 4 avril 2018, la Commission de la Transparence a évalué l'efficacité et la tolérance de KYNTHEUM (injection sous-cutanée de 210 mg de brodalumab aux semaines 0, 1 et 2, puis toutes les 2 semaines) dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'adulte nécessitant un traitement systémique, sur la base principalement de 3 études de phase III, randomisées en double aveugle, dont :
  • une étude versus placebo (Br J Dermatol. 2016), AMAGINE 1 [n = 661 patients randomisés] ;
  • et deux études de même protocole (N Engl J Med. 2015), versus placebo et ustekinumab (STELARA) : AMAGINE 2 (n = 1831 patients randomisés) et AMAGINE 3 (n = 1881 patients randomisés). 

KYNTHEUM supérieur au placebo
Selon les résultats de ces études, le brodalumab a été supérieur (p < 0,001) au placebo à l'issue de la phase d'induction de 12 semaines sur les deux co-critères de jugement principaux, avec des pourcentages de répondeurs dans le groupe brodalumab versus le groupe placebo
, respectivement pour les études AMAGINE 1, 2 et 3 :
  • pour la réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75 % du score PASI de sévérité et d'étendue du psoriasis) : 83,3 % [77,8 ; 88,0] versus 2,7 % [1,0 ; 5,8], 86,3 % [83 ; 89] versus 8,1 % [5 ; 12] et 85,1 % [82 ; 88] versus 6,0 % [4 ; 9] ;
  • pour le  PGA = 0 ou 1 (lésions blanchies ou presque blanchies) : 75,7 % versus 1,4 %, 78,6 % [75 ; 82] versus 3,9 % [2 ; 7] et 79,6 % [76 ; 83] versus 4,1 % [2 ; 7].

La supériorité du brodalumab par rapport au placebo a également été démontrée (p < 0,001) sur la réponse PASI 100 (disparition complète des lésions) et sur la réponse sPGA = 0 (patients blanchis).

KYNTHEUM supérieur à l'ustékinumab avec une tolérance similaire
Le brodalumab a été supérieur à l'ustékinumab (p < 0,001) en termes de réponse PASI 100 à la semaine 12 (critère de jugement principal) avec des taux de 44,4 % [41 ; 49] versus 21,7 % [17 ; 27] dans AMAGINE 2 et 36,7 % [33 ; 41] versus 18,5 % [14 ; 23] dans AMAGINE 3.

Les profils de tolérance du brodalumab et l'ustékinumab ont été similaires dans les différents groupes.
On notera qu'une aggravation de la maladie de Crohn ayant été observée dans les études conduites avec le brodalumab, celui-ci est contre-indiqué chez les patients atteints de cette maladie.


SMR important dans le psoriasis en plaque sévère
Sur la base des données disponibles et prenant en compte l'existence d'alternatives thérapeutiques en cas d'échec des traitements topiques, ainsi que les incertitudes sur la tolérance à long terme, la Commission de la Transparence estime que le service médical rendu (SMR) de KYNTHEUM est important uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :
  • un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie ;
  • et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
La Commission estime que dans les autres formes, le SMR est insuffisant.

En l'absence de comparaison avec COSENTYX ou TALTZ, les  deux autres molécules de la classe thérapeutique des inhibiteurs d'IL-17, la Commission estime que KYNTHEUM n'apporte pas d'amélioration du SMR dans le traitement ses patients ayant un psoriasis en plaques sévères (ASMR V).


"Compte tenu du « risque potentiel important », mentionné dans le PGR [Plan de Gestion des Risques] de KYNTHEUM, de réactions d'hypersensibilité avec le brodalumab administré par voie sous-cutanée, la Commission de la transparence conseille, comme pour les autres traitements biologiques, de réaliser la 1re injection sous-cutanée de ce médicament dans une structure de soins adaptée".

KYNTHEUM en pratique
KYNTHEUM se présente en seringue préremplie prête à l'emploi. 
Une seringue préremplie contient 210 mg de brodalumab, soit la dose posologique recommandée par injection. 
 
  • Dose recommandée
En initiation de traitement, la dose recommandée de brodalumab est de 210 mg en injection sous-cutanée, administrée aux semaines 0, 1 et 2.
La dose d'entretien est ensuite de 210 mg toutes les 2 semaines.
La totalité de la solution doit être injectée pour respecter la dose de 210 mg.

En l'absence de réponse après 12 à 16 semaines de traitement, un arrêt du traitement doit être envisagé. Certains patients présentant une réponse initiale partielle peuvent obtenir une amélioration en poursuivant le traitement au-delà de 16 semaines.

 
  • Possible auto-injection par le patient
L'auto-injection de KYNTHEUM par le patient lui-même est possible, avec l'accord du médecin et à condition d'avoir une formation adaptée à la technique d'injection sous-cutanée.

Les conseils suivants relatifs à l'injection devront par ailleurs être donnés :
  • Les sites d'injection sont le haut des bras, le ventre (hors nombril), les cuisses.
  • Les zones lésées, sensibles au toucher, rouges, dures ou avec un bleu sont à éviter.
  • Sortir du réfrigérateur la seringue préremplie au moins 30 minutes avant l'injection, pour la laisser revenir à température ambiante. 
  • Respecter les instructions de la notice pour la manipulation de la seringue préremplie.

Conservation au réfrigérateur, température ambiante tolérée pendant une durée limitée
KYNTHEUM est à conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.  

La seringue préremplie peut être conservée à température ambiante (jusqu'à 25 °C) une seule fois, dans l'emballage extérieur, pendant une période unique de 14 jours maximum.
Une fois que KYNTHEUM a été sorti du réfrigérateur et est arrivé à température ambiante (jusqu'à 25 °C), il doit être utilisé dans les 14 jours ou jeté.

Surveillance des patients : les éléments à prendre en compte
La surveillance des patients recevant KYNTHEUM est d'ordre :
  • psychiatrique : un risque de suicide ou d'idées suicidaires a été rapporté. Il faut surveiller l'apparition ou l'exacerbation d'une dépression, d'idées suicidaires, d'anxiété ou d'autres changements d'humeur ;
  • infectieux : surveiller les signes d'une infection.

La surveillance doit également permettre de mettre en évidence une maladie de Crohn évolutive (arrêt du traitement) ou une baisse de la numération en valeur absolue des neutrophiles

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle
  • Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne
  • Boîte de 2 seringues préremplies de 1,5 mL avec aiguille 27 G, CIP 340093011728
  • Remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (Fiche d'information thérapeutique publiée au Journal officiel du 2 octobre 2018 - texte 8)
  • Prix public TTC = 998,86 euros
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 2 octobre 2018 - texte 9)
  • Laboratoire Leo Pharma
Périmètre de remboursement de KYNTHEUM
Traitement du psoriasis en plaques de l'adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :
  • un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie ;
  • et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. 


Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - KYNTHEUM (HAS, 4 avril 2018)


Les études pivots
Papp KA, Reich K, Paul C, Blauvelt A, Baran W et al. A prospective phase III, randomized, double-blind, placebocontrolled study of brodalumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2016 Aug;175(2):273-86
Lebwohl M, Strober B, Menter A, Gordon K, Weglowska J et al. Phase 3 Studies Comparing Brodalumab with Ustekinumab in Psoriasis. N Engl J Med. 2015 Oct;373(14):1318-28

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2018-10-18

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