Hépatite C chronique : ZEPATIER (elbasvir, grazoprevir) désormais disponible en ville

Par DAVID PAITRAUD -
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Commercialisé à l'hôpital depuis janvier 2017, ZEPATIER 50 mg/100 mg comprimé pelliculé (elbasvir, grazoprevir) peut désormais être délivré en pharmacie de ville

ZEPATIER est un antiviral d’action directe (AAD) 
à visée curative dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients infectés par un virus de génotypes 1 et 4.
Il associe 2 AAD, l'elbasvir (inhibiteur de la protéine NS5A du VHC) et le grazoprevir (inhibiteur de la protéase NS3A / 4A du VHC).

La posologie recommandée est de 1 comprimé par jour, pour une durée de traitement de 12 semaines. Cette durée peut être étendue à 16 semaines chez certains patients, en association avec de la ribavirine (VHC de génotype 4).

Les patients recevant ZEPATIER doivent faire l'objet d'une surveillance hépatique avant et pendant le traitement.

ZEPATIER est remboursable à 100 %, sur prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie.
Son prix de vente au public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 7277,12 euros
(1 boîte de 2 pochettes contenant chacune 2 plaquettes de 7 comprimés, soit 28 comprimés).
ZEPATIER fait partie des options thérapeutiques pour le traitement des patients ayant une hépatite C chronique de génotypes 1 et 4, sans ou avec cirrhose compensée (Child-Pugh A uniquement) ([illustration].

ZEPATIER fait partie des options thérapeutiques pour le traitement des patients ayant une hépatite C chronique de génotypes 1 et 4, sans ou avec cirrhose compensée (Child-Pugh A uniquement) ([illustration].


ZEPATIER désormais disponible en pharmacie de ville 
L'association d'antiviraux d'action directe (AAD), ZEPATIER 50 mg/100 mg comprimé pelliculé
(elbasvirgrazoprevir), indiquée dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les adultes (CfVIDAL Reco "Hépatite C"), peut désormais être délivré en pharmacie de ville.
Ce médicament était déjà disponible en France, à l'hôpital, depuis janvier 2017.

Il rejoint ainsi les autres spécialités de la classe des AAD, HARVONI, SOVALDI, EPCLUSA, MAVIRET et VOSEVI, qui sont déjà délivrés en ville et bénéficient d'une prise en charge par l'Assurance maladie, comme ZEPATIER désormais. 
 
ZEPATIER fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

ZEPATIER, une association de grazoprévir et d'elbasvir  
ZEPATIER est une association fixe de 2 AAD :
  • le grazoprévir, un inhibiteur de la protéase NS3A / 4A, à la dose de 100 mg par comprimé,
  • l'elbasvir, un inhibiteur de la polymérase NS5A, à la dose de 50 mg par comprimé.

Actuellement, l'offre en médicaments AAD comprend également :
  • le sofosbuvir seul (SOVALDI) et en association avec le lédipasvir (HARVONI), le velpatasvir (EPCLUSA) ou velpatasvir + voxilaprévir (VOSEVI),
  • le siméprévir (OLYSIO),
  • le daclatasvir (DAKLINZA),
  • le dasabuvir (EXVIERA) (arrêt de commercialisation prévu en octobre 2018),
  • l'association paritaprévir, ombitasvir et ritonavir (VIEKIRAX) (arrêt de commercialisation prévu en octobre 2018),
  • l'association glécaprévir et pibrentasvir (MAVIRET).

Un panel d'AAD adaptés aux différents profils de patients VHC positifs
Depuis 2014, date de mise à disposition des premiers traitements AAD en France, la position de la HAS (Haute Autorité de santé) a évolué en faveur d'un élargissement de leur périmètre de remboursement.
La Commission estime que les AAD, dont ZEPATIER, peuvent désormais être proposés à l'ensemble des patients infectés par le VHC, y compris les porteurs asymptomatiques ayant un stade de fibrose F0 ou F1 qui ne sont pas à risque de transmission du VHC, non inclus dans les précédentes recommandations (avis de la Commission de la transparence du 7 décembre 2016).


Les antiviraux d'action directe (AAD) permettent d'obtenir la guérison virologique des patients atteints d'hépatite C en fonction de leur activité sur les différents génotypes de virus (Cf. Tableau I).
 
Tableau I - Génotypes couverts par les AMM des différents AAD
Spécialités AMM centralisées Génotypes concernés (AMM)
SOVALDI 16/01/14 1 à 6
OLYSIO 14/05/14 1 et 4
DAKLINZA 22/08/14 1, 3, 4
HARVONI 17/11/14 1, 3, 4, 5, 6
VIEKIRAX /
EXVIERA
15/01/15
(arrêt de commercialisation
prévu en octobre 2018)
1 et 4
EPCLUZA 06/07/16 1 à 6
ZEPATIER 22/07/16 1 et 4
MAVIRET 26/07/17 1 à 6
VOSEVI 26/07/17 1 à 6

Place de ZEPATIER dans la stratégie thérapeutique 
L'efficacité de ZEPATIER a été évaluée principalement chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1, 4 ou 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée :
  • 3 études de phase III dont 1 étude versus sofosbuvir + PR (interféron pégylé/ribavirine) chez des patients naïfs ou prétraités, une étude versus placebo (patients naïfs), une étude de comparaison entre différents schémas thérapeutiques chez des patients prétraités par PR ;
  • 5 études réalisées chez des patients VHC particuliers (insuffisants rénaux chroniques, troubles hématologiques héréditaires, usagers de drogues ou co-infectés par le VIH). 

Dans toutes ces études, le critère principal de jugement était la réponse virologique soutenue (RVS), définie par un ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).

Pour établir la place de ZEPATIER dans la stratégie thérapeutique, la Commission de la transparence s'est appuyée sur les résultats obtenus dans les population de génotypes 1 et 4, aux posologies de l'AMM (Cf. Avis de la Commission de la transparence du 19 octobre 2016).

Ces résultats montrent une efficacité importante de ZEPATIER, supérieure à 90 %, chez les patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 4, à 12 ou 16 semaines de traitement.
L'efficacité de ZEPATIER est également importante dans des populatuions particulières, comme celles des patients insuffisants rénaux ou hémodialysés, pour lesquelles les alternatives sont limitées et insuffisamment évaluées.
Le profil de tolérance est satisfaisant et comparable à celui des autres combinaisons à base de d'inhibiteurs de protéase actuellement disponibles (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir, ou sofosbuvir + siméprévir).

ZEPATIER est donc considéré comme une option thérapeutique pour le traitement des patients ayant une hépatite C chronique de génotypes 1 et 4, sans ou avec cirrhose compensée (Child-Pugh A uniquement).

Comme les autres associations, ZEPATIER n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique (Child-Pugh C) en raison d'un risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique lors du traitement.

En pratique
La posologie recommandée de ZEPATIER est de 1 comprimé 1 fois par jour
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.

Les schémas posologiques et les durées de traitement sont déterminés en fonction du génotype VHC du patient (Cf. Tableau II).

 
Tableau II - Durée du traitement par ZEPATIER selon le profil virologique du patient
Génotype VHC Traitement et durée
1a ZEPATIER pendant 12 semaines
Chez les patients avec un taux d'ARN-VHC initial > 800 000 UI/mL et/ou la présence de polymorphismes spécifiques de la NS5A entraînant une réduction d'au moins 5 fois de l'activité de l'elbasvir, la prise de ZEPATIER devrait être envisagée pendant 16 semaines avec de la ribavirine(a) afin de minimiser le risque d'échec au traitement (cf Pharmacodynamie).
1b ZEPATIER pendant 12 semaines
4 ZEPATIER pendant 12 semaines
Chez les patients avec un taux d'ARN-VHC initial > 800 000 UI/mL, la prise de ZEPATIER devrait être envisagée pendant 16 semaines avec de la ribavirine(a) afin de minimiser le risque d'échec au traitement (cf Pharmacodynamie).
(a)  Dans les études cliniques, la dose de ribavirine a été déterminée en fonction du poids (< 66 kg = 800 mg/jour, de 66 à 80 kg = 1 000 mg/jour, de 81 à 105 kg = 1 200 mg/jour, > 105 kg = 1 400 mg/jour), administrée en deux doses fractionnées avec de la nourriture.

La durée de traitement est généralement de 12 semaines (génotypes 1a, 1b et 4). Pour certains patients de génotypes 1a ou 4, la durée de traitement peut être étendue à 16 semaines, en association avec de la ribavirine afin de minimiser le risque d'échec au traitement.

Prendre en compte les traitements concomitants
Le traitement par ZEPATIER est contre-indiqué avec un certain nombre de médicaments influençant son métabolisme, avec pour conséquence une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques :
  • du grazoprevir avec les inhibiteurs du polypeptide 1B transportant des anions organiques (OATP1B), tels que la rifampicine, l'atazanavir, le darunavir, le lopinavir, le saquinavir, le tipranavir, le cobicistat ou la ciclosporine ;
  • de l'elbasvir et du grazoprevir avec les inducteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A) ou de la P-glycoprotéine (P-gp), tels que l'efavirenz, la phénytoïne, la carbamazépine, le bosentan, l'étravirine, le modafinil ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Ce dernier est présent dans des compléments alimentaires en vente sans ordonnance en pharmacie.

Surveillance pendant le traitement
La surveillance doit porter sur le fonctionnement hépatique ; un bilan hépatique (taux d'ALAT) doit être réalisé avant l'initiation du traitement, à la 8e semaine de traitement, et dès lors que l'état clinique le justifie. 
Il faut sensibiliser les patients aux signes évocateurs d'une toxicité hépatique, comme une fatigue, une faiblesse, un manque d'appétit, des nausées et vomissements, un ictère ou des selles décolorées. Les résultats de ce bilan déterminent la poursuite du traitement. En présence de ces symptômes, les patients doivent consulter un médecin.

Contraception pour la femme et pour l'homme
Lorsque ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant une certaine durée après l'arrêt du traitement.

Identité administrative
Encadré 1 - Conditions de prise en charge de ZEPATIER
L'initiation du traitement est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaire et ce uniquement pour les patients :
  • en échec d'un premier traitement par antiviraux d'action directe ;
  • insuffisants rénaux (si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL/min), hémodialysés chroniques ou transplantés rénaux ;
  • ayant une cirrhose grave, compliquée MELD > 18 ou avec facteurs d'aggravation ou ayant des antécédents de cirrhose grave ;
  • en pré ou post-transplantation hépatique ;
  • ayant un carcinome hépatocellulaire ou un antécédent de carcinome hépatocellulaire ;
  • co-infectés par le VIH, le VHB ou un autre virus à tropisme hépatique ;
  • dont l'état de santé ou le traitement peuvent interférer avec la prise en charge de l'hépatite C.
  • Laboratoire MSD France

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - ZEPATIER (HAS, 19 octobre 2016)

Sur VIDAL.fr
Hépatite C chronique : MAVIRET, première association d'antiviraux d'action directe disponible en ville (14 mars 2018)
Hépatite C chronique : VOSEVI, nouvel antiviral d'action directe disponible en ville (4 avril 2018)
EPCLUSA, SOVALDI, HARVONI : désormais disponibles en ville dans la prise en charge de l'hépatite C chronique (5 avril 2018)

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-09-20

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