XOFIGO (dichlorure de radium 223) : restrictions d’utilisation liées aux risques accrus de fractures et potentiels de surmortalité

Par DAVID PAITRAUD -
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L’Agence européenne du médicament (EMA) a décidé de restreindre l’utilisation du produit radiopharmaceutique antinéoplasique hospitalier XOFIGO (dichlorure de radium-223) de la manière suivante :
XOFIGO doit être uniquement utilisé en monothérapie ou en association avec un analogue de l’hormone de libération des gonadotrophine hypophysaires (LH-RH) dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CpmRC), avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues, en progression après au moins 2 lignes antérieures de traitement systémique ou chez des patients inéligibles à tous les traitements systémiques disponibles

Cette restriction repose sur de récentes données selon lesquels XOFIGO est associé à un risque accru de fractures, ainsi qu’à un possible risque d’augmentation de la mortalité lorsque le radium-223 est associé à l’acétate d’abitérone et la prednisone/prednisolone chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, peu ou pas symptomatiques.
Cette association est contre-indiquée.

En outre, des recommandations sont émises concernant l’utilisation du radium-223 chez des patients selon le stade métastatique, ainsi que pour la surveillance des patients.
Coupe histologique de tissus prostatiques avec adénocarcinome (illustration @Alex_brollo, sur Wikimedia).

Coupe histologique de tissus prostatiques avec adénocarcinome (illustration @Alex_brollo, sur Wikimedia).


Restriction d'utilisation
Sur la base des données issues de l'étude ERA-223 (Cf. Encadré 1), la restriction d'indication suivante a été validée au niveau européen pour le produit radiopharmaceutique antinéoplasique hospitalier XOFIGO (dichlorure de radium-223).

Le radium-223 doit uniquement être utilisé en monothérapie ou en association avec un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (LH-RH) dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate métastatique (Cf. VIDAL Reco "Cancer de la prostate") résistant à la castration (CPmRC), avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues, en progression après au moins deux lignes antérieures de traitement systémique du CPmRC (autres que des analogues de la LH-RH) ou inéligibles à tous les traitements systémiques du CPmRC disponibles (les changements par rapport à l'indication précédente, reprise ci-dessous, figurent en gras dans ce nouveau libellé).

Jusqu'à présent, XOFIGO était indiqué chez l'adulte dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues. 

 
Encadré 1 - Principaux résultats de l'étude ERA-223
ERA-223 est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée conduite chez des patients ayant recevant du radium-223 (n = 401) ou un placebo (n = 405), en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone.

L'analyse des résultats a montré :
  • une augmentation de l'incidence des fractures dans le groupe associant XOFIGO, abiratérone et prednisone/prednisolone : 28,6 % contre 11,4 %, 
  • une baisse de la durée médiane de survie globale :30,7 mois contre 33,3 mois, HR 1,195, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,950 - 1,505, p = 0,13) 
  • et un risque accru de progression radiologique non osseuse : HR 1,376 [IC à 95 % 0,972 - 1,948], p = 0,07.

Pas d'association avec l'abiratérone et la prednisone/prednisolone
Autre révision du périmètre d'utilisation, l'EMA a également validé la contre-indication de XOFIGO en association avec l'acétate d'abiratérone (ZYTIGA) et la prednisone/prednisolone.

L'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) avait demandé dès le mois de mars aux prescripteurs de tenir compte de cette contre-indication qui reposait à l'époque sur les résultats préliminaires
 de l'étude 15396 / ERA-223 (notre article du 21 mars 2018).

Le traitement par radium-223 ne doit pas être initié dans les 5 premiers jours suivant la dernière dose d'abiratérone et de prednisone/prednisolone. 
Tout traitement anticancéreux systémique ultérieur ne doit pas être débuté pendant une période d'au moins 30 jours après la dernière administration de XOFIGO.

Conduite à tenir selon le stade métastatique et en fonction de l'état osseux du patient
Enfin, l'EMA recommande de tenir compte du stade métastatique avant d'utiliser XOFIGO. Le radium-223 ne doit pas être utilisé :
  • chez les patients ayant un faible nombre de métastases osseuses ostéoblastiques, 
  • chez les patients présentant des métastases osseuses uniquement asymptomatiques,
  • et en association avec d'autres traitements anticancéreux systémiques autres que les analogues de la LH-RH. 
Chez les patients avec métastases osseuses peu symptomatiques, le bénéfice thérapeutique doit être soigneusement évalué comme l'emportant sur les risques.

Une évaluation de l'état osseux et du risque initial de fractures est recommandée avant l'initiation du traitement. Ces paramètres doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 mois.


Profil des patients à risque de développer des fractures
Selon les données de l'étude ERA-223, le risque accru de fractures a été observé particulièrement chez les patients ayant des antécédents d'ostéoporose et chez ceux ayant moins de 6 métastases osseuses

Pas de bénéfice de XOFIGO en cas de faible nombre de métastases 
Aucun bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale n'a pu être démontré dans les sous-groupes de patients ayant moins de 6 métastases (HR pour le radium-223 contre placebo 0,901 ; IC à 95 % [0,553 - 1,466], p = 0,674) ou un taux initial de phosphatases alcalines (PAL) totales < 220 UI/L (HR 0,823 ; IC à 95 % 0,633 - 1,068, p = 0,142), dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (ALSYMPCA). 

Par conséquent, l'utilisation du radium-223 n'est pas recommandée chez les patients ayant un faible nombre de métastases osseuses ostéoblastiques.

Modalités de surveillance des patients sous XOFIGO
Avant, pendant et après le traitement par le radium-223, l'état osseux des patients doit être étroitement surveillé, par exemple :
  • scintigraphie, 
  • mesure de la densité minérale osseuse.
Les facteurs de risque de fractures doivent être identifiés : 
  • ostéoporose, 
  • moins de 6 métastases osseuses, 
  • médicaments augmentant le risque de fractures, 
  • faible indice de masse corporelle. 
Chez les patients présentant un risque initial élevé de fractures, le bénéfice thérapeutique doit être soigneusement évalué par rapport aux risques.

Prévention des fractures : biphosphonates et dénosumab
L'utilisation concomitante de bisphosphonates ou du dénosumab a diminué l'incidence des fractures chez les patients traités par le radium-223. 
Par conséquent, ces traitements doivent être envisagées avant l'initiation ou la reprise du traitement par le radium-223

Dans une lettre aux professionnels de santé adressée au cours du mois d'août, le laboratoire Bayer Healthcare indique que "d'autres études seront menées afin de mieux définir l'efficacité et la sécurité du radium-223 et, plus particulièrement, les mécanismes responsables du risque accru de fractures et de la possible augmentation de mortalité dans l'étude ERA-223".

Pour aller plus loin
Dichlorure de radium 223 (XOFIGO) : nouvelles restrictions d'utilisation dues à un risque accru de fractures et à un possible risque d'augmentation de la mortalité (ANSM, 21 août 2018)
Lettre aux professionnels de santé - XOFIGO : nouvelles restrictions d'utilisation dues à un risque accru de fractures et à un possible risque d'augmentation de la mortalité (sur le site de l'ANSM, )
EMA restricts use of prostate cancer medicine Xofigo (EMA, 27 juillet 2018)

Sur VIDAL.fr
XOFIGO : contre-indication transitoire en association avec ZYTIGA et la prednisone/prednisolone (21 mars 2018)
En association à l'abiratérone et à la prednisone/prednisolone, XOFIGO pourrait augmenter le risque de décès et de fractures (14 décembre 2017)


 

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-09-20

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