Myélome multiple : KYPROLIS (carfilzomib), nouvel antinéoplasique inhibiteur du protéasome

Par DAVID PAITRAUD -
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KYPROLIS poudre pour solution pour perfusion est une spécialité hospitalière indiquée en association, soit avec le lénalidomide et la dexaméthasone, soit avec la dexaméthasone seule, dans le traitement de seconde ligne du myélome multiple.  

Son principe actif, le carfilzomib, est une nouvelle substance de la classe thérapeutique des antinéoplasiques inhibiteurs du protéasome.


Le service médical rendu (SMR) de KYPROLIS est jugé important par la Commission de la transparence dans plusieurs avis rendus successivement le 25 mai 2016 pour le dosage à 60 mg et le 22 novembre 2017 pour les nouveaux dosages à 10 mg et à 30 mg, dans leur indication en trithérapie, le 24 janvier 2018 pour l'extension d'indication des 3 dosages en bithérapie et le 21 février 2018 pour la réévaluation des 3 dosages en trithérapie.

La Commission considère qu'à ce jour "KYPROLIS en association (bi- ou trithérapie) est le seul à avoir montré un gain en survie globale par rapport aux associations de deuxième ligne bortézomib plus dexaméthasone et lénalidomide plus dexaméthasone. Le choix entre l’instauration des deux schémas posologiques repose notamment sur la prise en compte des résultats en survie globale mis au regard de la toxicité cardiaque".

Disponible sous 3 dosages (10 mg, 30 mg et 60 mg), KYPROLIS est remboursable au titre de l’agrément aux collectivités et pris en charge en sus des GHS.
Image histopathologique d'un myélome multiple (extrait de la moelle osseuse). Coloration à l'hématoxyline et à l'éosine (illustration @Wikimedia).

Image histopathologique d'un myélome multiple (extrait de la moelle osseuse). Coloration à l'hématoxyline et à l'éosine (illustration @Wikimedia).


Nouvelle spécialité antinéoplasique dans le myélome multiple
KYPROLIS poudre pour solution pour perfusion est un nouvel antinéoplasique hospitalier, indiqué, en association soit avec le lénalidomide et la dexaméthasone (trithérapie), soit avec la dexaméthasone seule (bithérapie), dans le traitement du myélome multiple chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur.

Le principe actif est le carfilzomib, un inhibiteur du protéasome (Cf. Encadré 1).

Encadré 1 - Mécanisme d'action du carfilzomib
Le carfilzomib est un tétrapeptide époxycétone inhibiteur du protéasome qui se lie de façon sélective et irréversible aux sites actifs du protéasome 20S contenant une thréonine N-terminale, la particule du cœur protéolytique au sein du protéasome 26S. Le carfilzomib présente peu ou pas d'activité contre les autres classes de protéases.
Le carfilzomib a des effets antiprolifératifs et proapoptotiques dans les modèles précliniques d'hémopathies malignes. Chez l'animal, le carfilzomib a inhibé l'activité du protéasome dans le sang et les tissus et retardé la croissance tumorale dans des modèles de myélome multiple. In vitro, le carfilzomib a présenté une neurotoxicité minimale et une réaction minimale aux protéases non protéasomales.
 
SMR important en bi et en trithérapie
KYPROLIS a fait l'objet de plusieurs évaluations successives par la Commission de la transparence qui ont toutes conclu à un service médical rendu (SMR) important, dans les indications en bi et en trithérapie (Cf. avis du 25 mai 2016 pour le dosage à 60 mg et du 22 novembre 2017 pour les nouveaux dosages à 10 mg et à 30 mg, dans leur indication en trithérapie, du 24 janvier 2018 pour l'extension d'indication des 3 dosages en bithérapie et du 21 février 2018 pour la réévaluation des 3 dosages en trithérapie).


ASMR III en trithérapie par rapport à l'association linéladomide et dexaméthasone, et ASMR IV en bithérapie par rapport à l'association bortézomide et dexaméthasone
Sur la base des données actualisées en 2018 de l'étude ASPIRE (N Engl J Med 2015, n = 781) , la Commission considère que KYPROLIS en trithérapie, en association au linéladomide et à la dexaméthasone, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) en termes d'efficacité par rapport à l'association linéladomide et dexaméthasone compte tenu (Cf. avis du 21 février 2018) :
  • de la supériorité de KYPROLIS (20 mg/m² à J1 et J2 du cycle 1 puis 27 mg/m² les jours suivants) en termes de survie sans progression avec un gain absolu de 8,7 mois,
  • de la supériorité en termes de survie globale avec un gain absolu de 7,9 mois (48,3 mois vs 40,4 mois ; HR = 0,794 ; IC95% [0,667 ; 0,945] ; p = 0,0045),
  • du profil de tolérance de KYPROLIS en association au lénalidomide et à la dexaméthasone avec des évènements indésirables d'intérêt particulier de type insuffisance cardiaque (6,4 % dont 3,1 % de grade > ou = 3 versus 4,1 % dont 0,8 % de grade > ou = 3).

Lors de l'évaluation de KYPROLIS en bithérapie, en association à la dexaméthasone seule, la Commission estime qu'il apporte une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) par rapport à l'association bortézomib et dexaméthasone compte tenu (étude ENDEAVOR, Lancet Oncol 2016 et Leukemia 2017, n = 929) :
  • de la supériorité de la bithérapie associant KYPROLIS (20 mg/m² à J1 et J2 du cycle 1 puis 56 mg/m² les jours suivants) à la dexaméthasone par rapport à l'association bortézomib plus dexaméthasone en termes de survie sans progression (gain absolu de 9,3 mois),
  • d'une réduction de risque de décès de 21 % par rapport à l'association bortézomib plus dexaméthasone (HR = 0,791 ; IC95 % [0,648 ; 0,964]) ;
  • de l'absence de données robustes sur la qualité de vie,
  • d'un surcroît de toxicité cardiaque de KYPROLIS plus dexaméthasone par rapport à l'association bortézomib plus dexaméthasone avec des effets indésirables d'intérêt particulier de type insuffisance cardiaque : 8,6 % (5,2 % de grade > ou = 3) versus 3,3 % (2,0 % de grade > ou = 3) dont des diminutions de fraction d'éjection ventriculaire de 2,4 % versus 0,9 %.

Considérant l'ensemble de ces données, la Commission considère que la place de KYPROLIS, en bithérapie, en association à la dexaméthasone seule, comme en trithérapie, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, est celle d'un traitement de deuxième ligne chez des patients adultes atteints d'un myélome multiple en rechute.

La Commission conclut que "A ce jour, KYPROLIS en association (bi- ou trithérapie) est le seul à avoir montré un gain en survie globale par rapport aux associations de deuxième ligne bortézomib plus dexaméthasone et lénalidomide plus dexaméthasone. Le choix entre l'instauration des deux schémas posologiques repose notamment sur la prise en compte des résultats en survie globale mis au regard de la toxicité cardiaque
".

KYPROLIS en pratique 
KYPROLIS doit être administré en perfusion intraveineuse. 
Il est disponible sous 3 dosages : 10 mg, 30 mg et 60 mg.
Les flacons de KYPROLIS sont à conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.

Une fois reconstituée, la solution a une concentration de 2 mg/mL.
La dose est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) initiale du patient. 
Les patients dont la SC est supérieure à 2,2 m² doivent recevoir une dose basée sur une SC de 2,2 m²
Des ajustements de dose ne sont pas nécessaires en cas de modifications du poids inférieures ou égales à 20 %.

Les schémas posologiques présentent des différences selon que KYPROLIS est utilisé en bithérapie ou en trithérapie : la posologie de KYPROLIS en trithérapie est de 20 mg/m² les jours 1 et 2 du cycle 1 puis 27 mg/m² les jours suivants des cycles et la posologie de KYPROLIS en bithérapie est de 20 mg/m² les jours 1 et 2 du cycle 1 puis 56 mg/m² les jours suivants des cycles (Cf. Tableaux I et II). 

Le traitement par KYPROLIS en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pendant plus de 18 cycles doit s'appuyer sur une évaluation individuelle du bénéfice/risque car les données de tolérance et de toxicité du carfilzomib au-delà de 18 cycles sont limitées.

 
Tableau I - Posologie de KYPROLIS en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone(a)
Cycle 1
Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
Jour 1 Jour 2 Jours
3 à 7
Jour 8 Jour 9 Jours
10 à14
Jour 15 Jour 16 Jours
17 à 21
Jour 22 Jours
23 à 28
KYPROLIS (mg/m²)
20 20 - 27 27 - 27 27 - - -
Dexaméthasone (mg)
40 - - 40 - - 40 - - 40 -
Lénalidomide
25 mg par jour - -
Cycles 2 à 12
Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
Jour 1 Jour 2 Jours
3 à 7
Jour 8 Jour 9 Jours
10 à 14
Jour 15 Jour 16 Jours
17 à 21
Jour 22 Jours
23 à 28
KYPROLIS (mg/m²)
27 27 - 27 27 - 27 27 - - -
Dexaméthasone (mg)
40 - - 40 - - 40 - - 40 -
Lénalidomide
25 mg par jour - -
Cycles 13 et suivants
Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
Jour 1 Jour 2 Jours
3 à 7
Jour 8 Jour 9 Jours
10 à 14
Jour 15 Jour 16 Jours
17 à 21
Jour 22 Jours
23 à 28
KYPROLIS (mg/m²)
27 27 - - - - 27 27 - - -
Dexaméthasone (mg)
40 - - 40 - - 40 - - 40 -
Lénalidomide
25 mg par jour - -
(a)  La durée de perfusion est de 10 minutes et demeure constante au cours des cycles.
 
Tableau II - Posologie de KYPROLIS en association avec la dexaméthasone seule(a)
Cycle 1
Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
Jour 1 Jour 2 Jours
3 à 7
Jour 8 Jour 9 Jours
10 à 14
Jour 15 Jour 16 Jours
17 à 21
Jour 22 Jour 23 Jours
24 à 28
KYPROLIS (mg/m²)
20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -
Dexaméthasone (mg)
20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
Cycle 2 et suivants
Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
Jour 1 Jour 2 Jours
3 à 7
Jour 8 Jour 9 Jours
10 à 14
Jour 15 Jour 16 Jours
17 à 21
Jour 22 Jour 23 Jours
24 à 28
KYPROLIS (mg/m²)
56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -
Dexaméthasone (mg)
20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -
(a) La durée de perfusion est de 30 minutes et demeure constante au cours des cycles.

Surveiller l'hydratation et le potassium sérique
Au regard de la toxicité cardiaque observée dans les études, un dépistage d'éventuels troubles cardiaques est nécessaire à l'instauration du traitement notamment par échocardiographie et  tous les patients doivent être surveillés au cours du traitement pour détecter des signes de surcharge hydrique, en particulier les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque. 


Une hydratation adéquate est requise avant l'administration du traitement au cycle 1, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale. 
L'hydratation recommandée comprend à la fois des liquides par voie orale (30 mL/kg/jour pendant 48 heures avant le jour 1 du cycle 1) et des solutés intraveineux (250 mL à 500 mL d'un soluté intraveineux approprié avant l'administration de chaque dose pendant le cycle 1). 

Le taux de potassium sérique doit être surveillé chaque mois, ou plus fréquemment pendant le traitement par KYPROLIS selon le tableau clinique ; la fréquence de la surveillance dépend du taux de potassium sérique mesuré avant l'initiation du traitement, des traitements concomitants (par exemple médicaments connus pour accroître le risque d'hypokaliémie), et des comorbidités associées.

Identité administrative
  • Liste I
  • Médicament réservé à l'usage hospitalier
  • Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • KYPROLIS 10 mg, boîte de 1 flacon (opercule bleu clair), CIP 3400955026426
  • KYPROLIS 30 mg, boîte de 1 flacon (opercule orange), CIP 3400955026433
  • KYPROLIS 60 mg, boîte de 1 flacon (opercule violet), CIP 3400955015017
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 18 juillet 2018 - texte 16)
  • Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS (Cf. Périmètre de remboursement ci-après)
  • Laboratoire Amgen
 
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - Nouveaux dosages - KYPROLIS (HAS, 22 novembre 2018)
Avis de la Commission de la transparence - Extension d'indication - KYPROLIS (HAS, 24 janvier 2018)
Avis de la Commission de la transparence - Réévaluation de l'ASMR - KYPROLIS (HAS, 21 février 2018)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2018-12-06

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