TRIMBOW solution pour inhalation : association fixe de 3 principes actifs dans la BPCO

Par DAVID PAITRAUD -
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TRIMBOW 87 µg/5 µg/9 µg solution pour inhalation en flacon pressurisé est une association fixe de trois molécules : 
  • un corticoïde inhalé (ICS)  : la béclométasone (87 µg)
  • un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d’action (LABA) : le formotérol (5 µg) 
  • un bronchodilatateur anticholinergique de longue durée d’action (LAMA) : le glycopyrronium (9 µg)

TRIMBOW est indiqué dans le traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta-2 agoniste de longue durée d’action.

Chez ces patients, le service médical rendu (SMR) de TRIMBOW est jugé faible dans le traitement continu de la BPCO sévère, et insuffisant dans la BPCO modérée (avis de la Commission de la transparence du 21 mars 2018). TRIMBOW n'apporte pas d'amélioration du SMR dans le prise en charge de la BPCO (ASMR V).

TRIMBOW est remboursable à 15 % et agréé aux collectivités uniquement dans les situations de BPCO sévère. Son prix public (hors honoraire de dispensation) s'élève à 60,30 euros (1 inhalateur de 120 doses).
EDIT du 10 juillet 2018 : la prise en charge est subordonnée à une prescription initiale par un médecin pneumologue /FIN EDIT
La BPCO est une cause importante de morbidité chronique et de mortalité dans le monde entier (illustration).

La BPCO est une cause importante de morbidité chronique et de mortalité dans le monde entier (illustration).


Triple association fixe dans la BPCO
TRIMBOW 87 µg/5 µg/9 µg solution pour inhalation en flacon pressurisé est une nouvelle spécialité indiquée dans le traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action.

La particularité de TRIMBOW est sa composition en principes actifs. TRIMBOW est en effet la première spécialité inhalée associant :
  • un corticoïde inhalé : la béclométasone, 87 µg par dose,
  • un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'action : le formotérol, 5 µg par dose, 
  • un bronchodilatateur anticholinergique de longue durée d'action : le glycopyrronium, 9 µg par dose. 

SMR faible dans la BPCO sévère, insuffisant dans la BPCO modérée
Dans son avis du 21 mars 2018, la Commission de la transparence à évalué l'efficacité clinique et la tolérance de TRIMBOW sur la base de 3 études cliniques de phase III conduites chez des patients ayant une BPCO sévère.

 
  • Etude TRILOGY : TRIMBOW versus double association fixe
TRILOGY (Singh D et al. Lancet 2016) est une étude de supériorité de 12 mois réalisée versus une double association fixe béclométasone/formotérol 87/5 µg à raison de 2 inhalations 2 fois par jour.
Les critères de jugement principaux (analyse hiérarchisée) étaient la variation du VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) matinal et post-dose par rapport à l'inclusion, ainsi que la sévérité de la dyspnée (évaluée par le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]).
Au total, cette étude a inclus 1 368  patients. 
Selon les résultats de cette étude, TRIMBOW a été statistiquement supérieur à la double association fixe en termes de fonction pulmonaire, d'exacerbations et de qualité de vie, avec des différences modestes, et sans différence significative en termes de dyspnée.

 
  • Etude TRINITY : TRIMBOW versus tiotropium 
TRINITY (Vestbo J et al. Lancet 2017) est une étude de supériorité menée sur 12 mois, versus tiotropium 18 µg administré à la dose de 1 inhalation par jour.
Les critères de jugement principaux étaient le taux d'exacerbations modérées ou sévères et l'évolution du VEMS matinal pré-dose par rapport à l'inclusion. 
L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par une triple association libre béclométasone/formotérol 87/5 µg (2 inhalations x 2/jour) + tiotropium 18 µg (1 inhalation/jour).
Au total, 2 691 patients ont été randomisés. 
Selon les résultats de cette étude, TRIMBOW a été supérieur au tiotropium en termes d'exacerbations modérées à sévères et de variation du VEMS matinal pré-dose à S52, et non-inférieur sur ce 2e critère par rapport à la triple association libre.
Cependant, la Commission fait remarquer que "le choix de tiotropium comme comparateur en monothérapie ne correspond pas aux recommandations qui réservent la trithérapie aux patients en échec d'une bithérapie
".
 
  • Etude TRISTAR : TRIMBOW versus triple association libre
TRISTAR est une étude exploratoire en ouvert ayant comparé TRIMBOW à une triple association libre fluticasone/vilantérol 92/22 µg + tiotropium 18 µg (1 inhalation/jour) pendant 6 mois (n = 1 157 patients) en termes de qualité de vie selon le questionnaire de Saint-George SGQR (critère principal de jugement).
La non-infériorité de TRIMBOW a été démontrée en termes de qualité de vie à 26 semaines par rapport à la triple association libre.

 
  • Place de TRIMBOW dans la stratégie thérapeutique de la BPCO
Considérant la stratégie thérapeutique recommandée par la SPLF en 2016, la Commission de la transparence estime que la triple association fixe TRIMBOW représente une alternative thérapeutique chez les patients atteints de BPCO sévère non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2 agoniste de longue durée d'action ; elle permet une simplification du traitement par rapport à la prise séparée des principes actifs. 
Le SMR attribué à TRIMBOW est faible dans cette indication. 


La Commission estime que TRIMBOW n'a pas de place dans la prise en charge de la BPCO modérée où son SMR est jugé insuffisant. 

TRIMBOW remboursable à 15 % dans la BPCO sévère
Sur la base de  cet avis de la Commission de la transparence, le périmètre de prise en charge par l'Assurance maladie de TRIMBOW est celui du traitement continu de la BPCO sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2 agoniste de longue durée d'action.

Cependant, TRIMBOW sera pris en charge à 100% pour les patients souffrant d'une BPCO bénéficiant d'une ALD (affection longue durée), ce qui représente la majorité des cas en pratique. 


TRIMBOW en pratique 
Chez l'adulte, la posologie est de 2 inhalations 2 fois par jour (correspondant à la dose maximale). 

 
  • Utilisation de l'inhalateur : conseils de manipulation
Pour une utilisation correcte de TRIMBOW, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l'inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé.
 
L'inhalateur de TRIMBOW est muni d'un compteur de dose (sens décroissant). Le nombre indiqué est de 120. Il décroît au fur et à mesure de l'utilisation.

L'inhalateur doit être amorcé la première fois qu'il est utilisé. Cette étape consiste à relâcher une bouffée dans l'air.

Pour l'étape d'inhalation, le patient doit préalablement expirer lentement et aussi profondément que possible. Une fois l'inhalateur disposé (à la verticale, réservoir en haut, embout buccal entre les dents sans le mordre, lèvres fermées), le patient doit simultanément inspirer lentement et libérer la bouffée. 

Il doit être conseillé au patient de faire renouveler son ordonnance lorsque le compteur de doses indique le nombre 20.
Du fait de la composition de TRIMBOW, le patient doit se rincer la bouche avec de l'eau sans l'avaler ou encore se brosser les dents après avoir inhalé la dose.

 
  • Conservation au réfrigérateur
Avant d'être délivré, TRIMBOW (flacon de 120 bouffées) est à conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, pendant 22 mois.
Une fois délivré, il peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température allant jusqu'à 25 °C.
C'est pourquoi, il est nécessaire d'inscrire la date de délivrance sur la boîte lors de la dispensation en pharmacie. 

Identité administrative
Encadré - Périmètre de remboursement de TRIMBOW
  • Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2 agoniste de longue durée d'action.
EDIT du 10 juillet 2018 : la prise en charge est subordonnée à une prescription initiale par un médecin pneumologue (Journal officiel du 6 juillet 2018 - texte 13 et texte 14/FIN EDIT

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - TRIMBOW (HAS, 21 mars 2018)


Les études pivot
Singh D et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting ?2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY) : a double-blind, parallel group, randomized controlled trial. Lancet 2016 Sep 3 ; 388 : 963-73
Vestbo J et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY) : a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017 Apr 3. pii : S0140-6736 (17) 30188-5

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-09-20

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