Hémophilie A : AFSTYLA (lonoctocog alfa), nouveau concentré de facteur VIII recombinant

Par DAVID PAITRAUD -
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AFSTYLA est un nouveau concentré de facteur VIII recombinant, indiquée dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A, quel que soit leur âge.
Son principe actif est le lonoctocog alfa.

Sur la base des données disponibles lors de son évaluation (2 études cliniques non comparatives chez des patients hémophiles sévères préalablement traités par un autre FVIII), la Commission de la transparence considère qu'AFSTYLA apporte un service médical rendu (SMR) important sans amélioration du SMR (ASMR V) par rapport aux autres traitements disponibles dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques de l'hémophilie A (avis du 5 juillet 2017).

AFSTYLA se présente en poudre et solvant pour solution injectable. Une fois reconstituée, la solution injectable est administrée par voie intraveineuse.
Sept présentations sont proposées : 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 1 500 UI, 2 000 UI, 2 500 UI et 3 000 UI.


La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation, de l’étendue de l’hémorragie ainsi que de l’état clinique du patient.

AFSTYLA est soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
Sa délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé.
L'hémophilie A résulte d'une mutation du gène F8 du locus q28 du chromosome X codant le facteur VIII de coagulation (illustration).

L'hémophilie A résulte d'une mutation du gène F8 du locus q28 du chromosome X codant le facteur VIII de coagulation (illustration).


Nouveau concentré de facteur VIII recombinant
AFSTYLA poudre et solvant pour solution injectable
est un nouveau concentré de facteur VIII de coagulation humain recombinant, indiqué dans le traitement et la prophylaxie des hémorragies chez les patients hémophiles A (déficit congénital en facteur VIII).
AFSTYLA peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge.

Son principe actif, le lonoctocog alfa, est une protéine humaine recombinante, produite sur des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO), 
qui se substitue au facteur VIII de coagulation manquant nécessaire à une hémostase efficace.
AFSTYLA est composée d'une chaîne polypeptidique unique avec un domaine B tronqué qui permet une liaison covalente entre les chaînes lourdes et légères. Son affinité pour le facteur Von Willebrand (FVW) est meilleure par rapport à un FVIIIr à chaine complète.
Le FVW stabilise le facteur VIII et le protège de la dégradation. AFSTYLA présente une séquence d'acides aminés identique au FVIIIa endogène.

AFSTYLA est disponible sous 7 présentations (Cf. Tableau ci-dessous) :
Présentations Nombre d'UI de facteur VIII de coagulation contenues dans le flacon de poudre Concentration de la solution en FVIII de coagulation après reconstitution
AFSTYLA 250 UI  250 UI 100 UI/mL
AFSTYLA 500 UI  500 UI 200 UI/mL
AFSTYLA 1 000 UI  1 000 UI 400 UI/mL
AFSTYLA 1 500 UI  1 500 UI 300 UI/mL
AFSTYLA 2 000 UI  2 000 UI 400 UI/mL
AFSTYLA 2 500 UI  2 500 UI 500 UI/mL
AFSTYLA 3 000 UI  3 000 UI 600 UI/mL

SMR important, pas d'ASMR par rapport aux autres traitement disponibles
Dans son avis du 5 juillet 2017, la Commission de la transparence à évalué l'efficacité et la tolérance d'AFSTYLA sur la base principalement de deux études de phase III non comparatives, conduites chez des patients hémophiles sévères préalablement traités par un autre FVIII.

L'une (étude 1001 :
Mahlangu J, Blood 2016) a inclus 174 adultes ou adolescents de 12 ans à 65 ans, l'autre (étude 3002 : CSL627_30002 Clinical study report) 83 enfants de moins de 12 ans. Une étude de suivi incluant des patients issus de ces deuxétudes était en cours, avec pour objectif principal d'évaluer la tolérance à long terme d'AFSTYLA : les résultats intermédiaires ont été pris en compte.
AFSTYLA n'a pas été comparé à un autre FVIII en termes d'efficacité et de tolérance.

 
  • Contrôle des épisodes hémorragiques
L'efficacité d'AFSTYLA pour contrôler les épisodes hémorragiques a été démontrée dans les deux études chez des patients recevant une prophylaxie de routine ou uniquement traités à la demande.
Le taux de succès du traitement était défini par une efficacité hémostatique jugée "excellente" ou "bonne" par l'investigateur : il a été de 92 % chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans et de 96 % chez l'enfant de moins de 12 ans.
Dans ces deux études, 94% à 96% des épisodes hémorragiques ont été résolus après une ou deux injections d'AFSTYLA.  

 
  • En prophylaxie au long cours
En prophylaxie au long cours, la majorité des patients inclus ont reçu 2 à 3 injections d'AFSTYLA par semaine.

Chez les adultes et les adolescents, le taux annualisé d'épisodes hémorragiques (TAH) médian a été de 1,14 (0,0 ; 4,2) (taux moyen 3,11 ±5,04) avec un taux annualisé médian d'hémorragies spontanées (TAHS) de 0,0 (0,0 ; 2,4) (taux moyen 2,10 ± 4,76).

Chez l'enfant de moins de 12 ans, le TAH médian a été de 3,69 (0,0 ; 7,20) (taux moyen 5,22 ± 5,55).
Comme prévisible, les TAH ont été plus élevés chez les patients traités uniquement à la demande comparativement à ceux recevant une prophylaxie au long cours.  

 
  • En prévention des saignements au décours d'une chirurgie
En prophylaxie péri-opératoire, l'efficacité d'AFSTYLA a été évaluée au cours de 16 interventions chirurgicales majeures non urgentes, réalisées chez 13 patients, dont 5  interventions orthopédiques.
Le taux de succès du traitement, défini par par une efficacité hémostatique qualifiée par l'investigateur d'"excellente" ou de "bonne" sur une échelle de 4 niveaux, a été de 100 % ("excellente" dans 93,8 % des cas).  

 
  • En termes de tolérance
Le profil de tolérance d'AFSTYLA a été conforme à celui des autres FVIII et similaire chez l'adulte et chez l'enfant.

Il n'est pas apparu d'inhibiteurs du FVIII, ni de réactions anaphylactiques chez les patients préalablement traités. Aucun événement thromboembolique n'a par ailleurs été rapporté.

Des événements indésirables pouvant être considérés comme un symptôme ou une manifestation d'hypersensibilité (prurit, éruption cutanée, toux, etc.) ont été rapportés chez environ 8 % des patients adolescents et adultes et 15 % des patients de moins de 12 ans.

Au total, sur la base de ces données, la Commission de la transparence considère qu'AFSTYLA "fait partie des FVIII de première intention pour le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques de l'hémophilie A. En l'absence d'étude randomisée ayant comparé l'efficacité clinique ou la tolérance d'AFSTYLA à celles d'un autre FVIII, sa place dans la stratégie thérapeutique ne peut être précisée
". 

La Commission considère qu'AFSTYLA apporte un service médical rendu (SMR) important, sans amélioration du SMR (ASMR V) dans le traitement et la prophylaxie des épisodes  hémorragiques de l'hémophilie A par rapport aux autres traitements disponibles.

AFSTYLA en pratique
Le traitement doit être mené sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience du traitement de l'hémophilie.
La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation, de l'étendue de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

AFSTYLA peut être utilisé :

- en traitement à la demande : la dose, en UI, est égale au poids corporel (kg) x augmentation souhaitée en facteur VIII (UI/dl ou % de la normale) x 0,5 (UI/kg par UI/dL) ;
- en traitement prophylactique : la posologie recommandée est 20 à 50 UI/kg d'AFSTYLA administrés 2 à 3 fois par semaine, à adapter en fonction de la réponse du patient.
 
  • Patients non préalablement traités 
On ne dispose pas de données de sécurité d'emploi et d'efficacité pour les patients non préalablement traités.
Une évaluation est en cours chez ces patients, plus à risque de développer des inhibiteurs anti-FVIII.

 
  • Surveillance de l'activité du facteur VIII plasmatique
L'activité du facteur VIII plasmatique chez les patients recevant AFSTYLA doit être surveillée soit par dosage chromogénique, soit par test de coagulation en un temps pour déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections.
Le résultat du dosage chromogénique reflète avec le plus de précision le potentiel hémostatique clinique d'AFSTYLA ; il est à préférer. 

Pendant le traitement, il est recommandé de déterminer le taux du facteur VIII afin de mieux définir la dose à administrer et la fréquence des perfusions. 

 
  • AFSTYLA en pédiatrie
Le traitement initial recommandé chez l'enfant de moins de 12 ans est de 30 à 50 UI/kg d'AFSTYLA administrés 2 à 3 fois par semaine. 
Pour les adolescents de 12 ans et plus, les recommandations posologiques sont les mêmes que pour l'adulte.

 
  • Administration par voie IV après reconstitution de la solution
La solution doit être reconstituée avec le dispositif de transfert fourni dans le conditionnement
La préparation reconstituée doit être injectée par voie intraveineuse, lentement, à une vitesse confortable pour le patient, à un débit maximal de 10 mL/minute.
Le solvant utilisé pour la reconstitution de la solution est l'eau pour préparation injectable (fournie dans le conditionnement). 

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière semestrielle
  • Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé
  • AFSTYLA 250 UI, 1 flacon de poudre + 1 flacon de 2,5 mL de solvant + 1 dispositif de transfert avec filtre + 1 seringue + 1 kit de ponction veineuse + 2 tampons + 1 pansement, CIP 3400955029038
  • AFSTYLA 500 UI, 1 flacon de poudre + 1 flacon de 2,5 mL de solvant + 1 dispositif de transfert avec filtre + 1 seringue + 1 kit de ponction veineuse + 2 tampons + 1 pansement, CIP 3400955029045
  • AFSTYLA 1 000 UI, 1 flacon de poudre + 1 flacon de 2,5 mL de solvant + 1 dispositif de transfert avec filtre + 1 seringue + 1 kit de ponction veineuse + 2 tampons + 1 pansement, CIP 3400955029069
  • AFSTYLA 1 500 UI, 1 flacon de poudre + 1 flacon de 5 mL de solvant + 1 dispositif de transfert avec filtre + 1 seringue + 1 kit de ponction veineuse + 2 tampons + 1 pansement, CIP 3400955029083
  • AFSTYLA 2 000 UI, 1 flacon de poudre + 1 flacon de 5 mL de solvant + 1 dispositif de transfert avec filtre + 1 seringue + 1 kit de ponction veineuse + 2 tampons + 1 pansement, CIP 3400955029090
  • AFSTYLA 2 500 UI, 1 flacon de poudre + 1 flacon de 5 mL de solvant + 1 dispositif de transfert avec filtre + 1 seringue + 1 kit de ponction veineuse + 2 tampons + 1 pansement, CIP 3400955029106
  • AFSTYLA 3 000 UI, 1 flacon de poudre + 1 flacon de 5 mL de solvant + 1 dispositif de transfert avec filtre + 1 seringue + 1 kit de ponction veineuse + 2 tampons + 1 pansement, CIP 3400955029113
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 23 janvier 2018, texte 14)
  • Inscrit sur la liste T2A (Journal officiel du 23 janvier 2018, texte 15)
  • Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 % (Journal officiel du 6 mars 2018, texte 12)
    • Périmètre de prise en charge : traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en FVIII) dans tous les groupes d'âges.
  • Laboratoire CSL Behring

Pour aller plus loin 
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 5 juillet 2017)


Les études pivots
Mahlangu J, Kuliczkowski K, Karim FA, Stasyshyn O, Kosinova MV, Lepatan LM, et al. Efficacy and safety of rVIIISingleChain: results of a phase I/III multicenter clinical trial in severe hemophilia A. Blood 2016;128(5):630-7
CSL Behring LLC. CSL627_3002 Clinical study report. A Phase III Open-label Pharmacokinetic, Efficacy and Safety Study of rVIII-SingleChain in a Pediatric Population with Severe Hemophilia A.

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-08-02

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