Hépatite C chronique : MAVIRET, première association d’antiviraux d’action directe disponible en ville

Par DAVID PAITRAUD -
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MAVIRET 100 mg/40 mg comprimé pelliculé est une nouvelle spécialité appartenant à la classe des antiviraux d’action directe, indiquée dans le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C de génotypes 1 à 6 chez l’adulte.

MAVIRET
associe deux nouvelles substances antivirales pangénotypiques, un inhibiteur de la protéase NS3A/4A, le glécaprévir (100 mg/comprimé) et un inhibiteur de la polymérase NS5A, le pibrentasvir (40 mg/comprimé), qui agissent en ciblant plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.

Sur la base des données disponibles et prises en compte pour l'analyse de l'efficacité (4 études de phase III), la Commission de la transparence a considéré que le service médical rendu (SMR) par MARIVET est important et l'amélioration du SMR mineure (ASMR IV) dans son indication d'AMM (autorisation de mise sur le marché).

Selon ces données, l'efficacité virologique de MARIVET est importante (> 90 %) avec une durée de traitement courte, de 8 à 12 semaines, sans adjonction de ribavirine, pour la majorité des patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée (Child-Pugh A uniquement).
L'efficacité est également importante dans des populations particulières telles que les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés pour qui les alternatives sont limitées.

En pratique, la posologie est de 3 comprimés par jour (300 mg/120 mg) en une seule prise, accompagnée de nourriture.

MAVIRET est remboursable à 100 %, rétrocédable et agréé aux collectivités.
Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 14 424,12 euros (84 comprimés).

L'initiation du traitement est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaire qui conditionne la prise en charge, ce uniquement chez certains patients.

La prescription est hospitalière, réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie.
Représentation en 3D de virus de l'hépatite C (illustration).

Représentation en 3D de virus de l'hépatite C (illustration).


Premier médicament contre l'hépatite C commercialisé en ville 
MAVIRET 100 mg/40 mg comprimé pelliculé (glécaprévir, pibrentasvir) est une nouvelle spécialité indiquée dans le traitement de l'infection chronique par le virus de hépatite C (VHC) de génotypes 1 à 6 chez l'adulte (Cf. VIDAL Reco « Hépatite C »).

Il est le premier médicament de la classe des antiviraux d'action directe à être commercialisé en pharmacie de ville ; les commandes se font directement auprès du laboratoire Abbvie (n° appel gratuit depuis un poste fixe 0 800 717 088).

Auparavant, MAVIRET était disponible, depuis 2017, sous le statut d'autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative.

MAVIRET fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée).
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Déclarer un effet indésirable : mode d'emploi). 

Association fixe de 2 nouveaux antiviraux à action directe pangénotypiques
MAVIRET est une association à dose fixe de deux nouveaux antiviraux à action directe agissant sur tous les génotypes du VHC (génotypes 1 à 6) : 
  • le glécaprévir, un inhibiteur de la protéase NS3/4A à raison de 100 mg par comprimé,
  • le pibrentasvir, un inhibiteur de la NS5A, à raison de 40 mg par comprimé.
Ces antiviraux ciblent plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.
L'association de ces antiviraux influence leur biodisponibilité, plus précisément celle du pibrentasvir. La biodisponibilité de ce dernier, lorsqu'il est administré concomitamment au glécaprévir, est 3 fois supérieure à celle du pibrentasvir seul. 
Le glécaprévir est affecté à moindre mesure par l'administration concomitante de pibrentasvir.


MAVIRET réduit la durée de traitement à 8 semaines chez la majorité des patients naïfs et sans cirrhose
Dans son avis du 6 décembre 2017, la Commission de la transparence a évalué l'efficacité et la tolérance de MARIVET sur la base 4 études de phase III réalisées chez des patients atteints d'hépatite chronique C de génotypes 1 à 6, naïfs ou préalablement traités par peginterféron +/- ribavirine (Peg-IFN +/- RBV) ou sofosbuvir + ribavirine +/- peginterféron (SOF + RBV +/- Peg-IFN), avec ou sans cirrhose compensée :
  • 2 études conduites chez des patients de génotypes 1, 2, 4, 5, 6, naïfs ou préalablement traités, sans cirrhose (étude ENDURANCE 1) ou avec cirrhose compensée (étude EXPEDITION 1),
  • 1 étude menées chez des patients de génotype 3, naïfs et sans cirrhose (étude ENDURANCE 3),
  • 1 étude conduite chez des patients de génotypes 1 à 6, naïfs ou prétraités, ayant une insuffisance rénale sévère (stade 4 ou 5) (étude EXPEDITION 4).

Dans ces études, le critère principal de jugement était la réponse virologique soutenue (RVS), correspondant à un ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).
La durée de traitement évaluée a été de 8 à 12 semaines sans ribavirine.
Peu de patients ont interrompu prématurément le traitement (< 1 %).

Dans toutes ces études, les pourcentages de réponse virologique soutenue ont été supérieurs à 90 % dans les différents groupes de traitement.

Dans la conclusion de son avis, la Commission indique que "L'intérêt de MAVIRET est donc la réduction de la durée de traitement à 8 semaines, chez l'ensemble des patients naïfs et sans cirrhose, en particulier pour les patients de génotypes 2, 3, 4, 5 et 6 pour lesquels les durées de traitement étaient d'au moins 12 semaines. Cependant cette durée de traitement a été principalement évaluée chez les patients sans fibrose ou avec fibrose minime (F0/F1)."

La Commission estime que MARIVET aura un impact sur la morbi-mortalité et la qualité de vie des patients traités, en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère pour qui les options disponibles sont limitées et leurs indications restreintes aux génotypes 1 et 4. 

Elle précise que l'utilisation de MARIVET n'est pas recommandée chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, comme les autres spécialités contenant un inhibiteur de protéase NS3A/4A, et que le risque de réactivation du VHB, commun à l'ensemble des AAD, doit également être pris en compte (cf. RCP).

En termes de tolérance, le profil de MARIVET a été satisfaisant et similaire à celui des autres combinaisons d'AAD actuellement disponibles. 

SMR important, ASMR IV et prise en charge sous condition
La Commission de la transparence a attribué un service médical rendu (SMR) important à MAVIRET ainsi qu'une amélioration du SMR mineure (ASMR IV), au même titre que les autres combinaisons d'AAD disponibles (EPCLUSA, HARVONI, VIEKIRAX, EXVIERA, ZEPATIER)
.

En termes de stratégie thérapeutique, MAVIRET fait partie des options thérapeutiques pour le traitement des patients ayant une hépatite C chronique de génotypes 1 à 6, sans ou avec cirrhose compensée (Child-Pugh A uniquement)

La prise en charge de MAVIRET par la collectivité est subordonnée au respect de la condition relative à l'organisation des soins suivante : l'initiation du traitement est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaire et ce uniquement pour les patients :
  • en échec d'un premier traitement par antiviraux d'action directe ;
  • insuffisants rénaux (si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL/min), hémodialysés chroniques ou transplantés rénaux ;
  • ayant une cirrhose grave, compliquée MELD > 18 ou avec facteurs d'aggravation ou ayant des antécédents de cirrhose grave ;
  • en pré ou post-transplantation hépatique ;
  • ayant un carcinome hépatocellulaire ou un antécédent de carcinome hépatocellulaire ;
  • co-infectés par le VIH, le VHB ou un autre virus à tropisme hépatique ;
  • dont l'état de santé ou le traitement peuvent interférer avec la prise en charge de l'hépatite C.

En pratique : 3 comprimés par jour en une seule prise, avec de la nourriture
Le traitement par MAVIRET doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'hépatite C chronique.

La dose recommandée de MAVIRET est de 300 mg/120 mg (3 comprimés de 100 mg/40 mg), pris oralement, 1 fois par jour, avec de la nourriture
La prise de nourriture permet d'augmenter l'absorption du glécaprévir et du pibrentasvir.

Les durées du traitement par MAVIRET recommandées chez les patients infectés par le VHC de génotypes 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) sont précisées dans les tableaux I et II ci-dessous :
 
Tableau I - Durée de traitement par MAVIRET recommandée chez les patients
non préalablement traités pour une infection par le VHC
Génotype Durée de traitement recommandée
Sans cirrhose Avec cirrhose
Tous les génotypes du VHC 8 semaines 12 semaines
 
Tableau II - Durée de traitement par MAVIRET recommandée chez les patients en échec thérapeutique lors d'un traitement préalable par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir, ou par sofosbuvir + ribavirine
Génotype Durée de traitement recommandée
Sans cirrhose Avec cirrhose
G 1, 2, 4-6 8 semaines 12 semaines
G 3 16 semaines 16 semaines
 
Pour les patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou de la NS5A, voir la Monographie VIDAL - Mises en garde et Précautions d'emploi.

Avant d'initier le traitement…
Un dépistage du VHB (virus de l'hépatite B) doit être réalisé chez tous les patients avant toute initiation, en raison d'un risque de réactivation.

MAVIRET est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Les patients traités par des anti-vitamines K doivent faire l'objet d'une surveillance étroite de l'INR (international normalised ratio).

Des interactions médicamenteuses peuvent influencer le profil pharmacocinétique de MAVIRET. Ces interactions sont décrites dans la monographie VIDAL - Interactions (tableau 3)
Les risques importants potentiels d'interactions médicamenteuses, suivis dans le cadre du plan de gestion des risques (PGR) européen, sont l'utilisation comitante avec :
  • les autres inhibiteurs puissants de la OATP1B1 ou OATP1B3 (ex : ciclosporine 400 mg, darunavir avec ou sans ritonavir, et lopinavir/ritonavir),
  • les inducteurs de la P-gp/CYP3A (ex : efavirenz),
  • les subtrats sensibles de la P-gp (ex : digoxine),
  • les subtrats sensibles de la OATP1B1 et OATP1B3 (ex : lovastatine, pravastatine, rosuvastatine).

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie
  • Boîte de 84, CIP 3400930108765, UCD 3400894287391
  • Remboursable à 100 % aux assurés sociaux et dans le cadre de la rétrocession (Journal officiel du 8 mars 2018 - Texte 25 et texte 22)
  • Prix public TTC = 14 424,12 euros
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 8 mars 2018 - Texte 26)
  • Laboratoire Abbvie
Conditions de prise en charge de MAVIRET
Au vu des exigences de qualité et de sécurité des soins, la prise en charge de MAVIRET est subordonnée au respect de la condition relative à l'organisation des soins suivante : l'initiation du traitement est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaire et ce uniquement pour les patients :
  • en échec d'un premier traitement par antiviraux d'action directe ;
  • insuffisants rénaux (si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL/min), hémodialysés chroniques ou transplantés rénaux ;
  • ayant une cirrhose grave, compliquée MELD > 18 ou avec facteurs d'aggravation ou ayant des antécédents de cirrhose grave ;
  • en pré ou post-transplantation hépatique ;
  • ayant un carcinome hépatocellulaire ou un antécédent de carcinome hépatocellulaire ;
  • co-infectés par le VIH, le VHB ou un autre virus à tropisme hépatique ;
  • dont l'état de santé ou le traitement peuvent interférer avec la prise en charge de l'hépatite C.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence (HAS, 6 décembre 2017)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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