Hémophilie B : ALPROLIX (eftrénonacog alfa), premier facteur IX recombinant à demi-vie prolongée

Par DAVID PAITRAUD -
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ALPROLIX poudre et solvant pour solution injectable (eftrénonacog alfa) est un nouveau concentré de facteur IX recombinant commercialisé à l’hôpital.

ALPROLIX est indiqué dans toutes les tranches d’âge, pour le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B.

Cinq dosages sont proposés : 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 2 000 UI et 3 000 UI.
La solution doit être reconstituée préalablement à l'administration. 
ALPROLIX est administrée par voie intraveineuse.

Par rapport aux concentrés de facteur IX déjà commercialisés, l’eftrénonacog alfa se caractérise par une demi-vie prolongée ce qui permet d’alléger les schémas d’administration en prophylaxie.

ALPROLIX a reçu un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV). Il est recommandé en première intention.

La prescription d’ALPROLIX est hospitalière (prescription initiale hospitalière de 6 mois).
ALPROLIX est agréé aux collectivités, rétrocédable avec un taux de remboursement de 100 %, et pris en charge en sus des GHS.
L’hémophilie B (ou Christmas disease) correspond à une mutation du gène du facteur IX (illustration @Wikimedia).

L’hémophilie B (ou Christmas disease) correspond à une mutation du gène du facteur IX (illustration @Wikimedia).


Nouveau facteur IX recombinant dans l'hémophilie B
ALPROLIX
poudre et solvant pour solution injectable (eftrénonacog alfa) est nouveau concentré de facteur IX recombinant indiqué dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX), dans toutes les tranches d'âge.

ALPROLIX se présente en poudre pour préparation injectable à reconstituer.
Cinq présentations sont proposées : 

 
Quantité d'eftrénonacog alfa Concentration après reconstitution
250 UI 50 UI/mL
500 UI 100 UI/mL
1 000 UI 200 UI/mL
2 000 UI 400 UI/mL
3 000 UI 600 UI/mL

La distribution d'ALPROLIX aux hôpitaux est assurée par le laboratoire SOBI.

Demi-vie prolongée, schéma d'administration allégé 
L'eftrénonacog alfa est une protéine de fusion qui associe un F-IX humain au fragment Fc d'une immunoglobuline humaine IgG1 recombinante.

D'un point de vue pharmacocinétique, ALPROLIX se distingue des autres facteurs IX disponibles sur le marché par sa demi-vie prolongée. La demi-vie d'élimination, influencée par le fragment Fc, est de 82 heures.
La clairance (CL) estimée chez un adulte type de 70 kg est de 2,30 dL/h et le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 194,8 dL.

Ces propriétés pharmacocinétiques (demi-vie prolongée) permettent d'alléger le schéma thérapeutique de la prophylaxie, en particulier chez les jeunes enfants atteints d'une forme sévère d'hémophilie B, ce qui représente un avantage en termes de qualité de vie des patients.

Moins d'injections en prophylaxie au long cours
Dans son avis du 5 octobre 2016, la Commission de la transparence a évalué l'efficacité hémostatique et la tolérance d'ALPROLIX chez des patients présentant une hémophilie B sévère ou modérément sévère, tous préalablement traités par un facteur IX et sans antécédents d'inhibiteur :

Les critères de jugement principaux ont été le taux annualisé de saignement (spontanés et traumatiques) en prophylaxie versus en traitement à la demande, et la tolérance en termes de taux de survenue d'événements indésirables et d'inhibiteur

Selon les résultats de ces études, l'efficacité hémostatique d'ALPROLIX en prophylaxie au long cours, en traitement à la demande, ainsi qu'en prophylaxie chirurgicale, a été au moins égale à celle attendue avec les facteurs IX actuellement disponibles dans ces populations.

En prophylaxie au long cours, majoritairement étudiée dans ces essais, cette efficacité a été obtenue avec une fréquence d'injections inférieure à celle généralement utilisée avec les autres facteurs IX disponibles.
En traitement à la demande, ces études n'ont pas permis d'établir que la durée de protection après chaque injection était prolongée.

En termes de tolérance, le profil d'ALPROLIX est apparu similaire chez l'enfant et l'adulte et comparable à celui des facteurs IX disponibles.
Il n'a pas été observé d'inhibiteurs du facteur IX, de réaction allergique grave, de réaction anaphylactique ou d'événement thromboembolique grave au cours de ces études cliniques.

L'efficacité ou la tolérance d'ALPROLIX n'ont pas été comparées à celles d'un autre facteur IX.
"La Commission rappelle qu'ALPROLIX n'a ni été évalué chez les patients naïfs de traitement (étude en cours), population qui devrait tirer le plus grand bénéfice d'un F-IX à demi-vie allongée, ni chez les sujets de plus de 65 ans ou à risque thrombotique". 


SMR important, ASMR IV et traitement de 1re intention
Sur la base de ces études, la Commission de la transparence a considéré qu'ALPROLIX apporte :
  • un service médical rendu (SMR) important dans son indication, 
  • une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) en raison de son efficacité clinique chez des patients prétraités et de son profil pharmacocinétique permettant d'alléger les schémas d'administration en prophylaxie actuellement pratiqués.
Dans la stratégie thérapeutique, ALPROLIX est un concentré de facteur IX de première intention dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques de l'hémophilie B.

ALPROLIX en pratique
Le traitement doit se faire sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
La sécurité et l'efficacité d'ALPROLIX chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies.

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent :
  • de la situation : traitement à la demande (épisodes hémorragiques et chirurgie) ou prophylaxie,
  • de la sévérité du déficit en facteur IX, 
  • de la localisation et de l'intensité de l'épisode hémorragique,
  • de l'état clinique du patient.

Pour la prophylaxie à long terme contre les saignements, la posologie initiale recommandée est de :
  • 50 UI/kg une fois par semaine, en ajustant la dose en fonction de la réponse du patient, ou 
  • 100 UI/kg une fois tous les 10 jours, en ajustant l'intervalle en fonction de la réponse du patient.Chez certains patients, lorsque les saignements sont bien contrôlés par le traitement administré une fois tous les 10 jours, un allongement de l'intervalle de traitement à 14 jours ou plus peut être possible.

La dose maximale recommandée pour la prophylaxie est de 100 UI/kg.

Pour le traitement à la demande :
Le calcul de la dose nécessaire de facteur IX Fc recombinant est basé sur des données empiriques selon lesquelles 1 Unité Internationale (UI) de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 1 % de l'activité normale (UI/dL).
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'Unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur IX (%) (UI/dL) x [inverse de la récupération observée (UI/kg par UI/dL)].

La quantité administrée et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées selon l'efficacité clinique au cas par cas (Cf. Monographie VIDAL - Posologie et mode d'administration).

Administration par voie intraveineuse
La solution reconstituée est administrée par voie intraveineuse, pendant plusieurs minutes. 
Le débit d'administration devra être déterminé en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas dépasser 10 mL/min au maximum.

Avant la reconstitution, le flacon d'ALPROLIX est à conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C, dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Une conservation à température ambiante (jusqu'à 30 °C) est tolérée pendant une période unique maximale de 6 mois.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière de 6 mois
  • Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé
    • ALPROLIX 250 UI, CIP 3400955022824, UCD 3400894204428
    • ALPROLIX 500 UI, CIP 3400955022831, UCD 3400894204657
    • ALPROLIX 1 000 UI, CIP 3400955022855, UCD 3400894204138
    • ALPROLIX 2 000 UI, CIP 3400955022862, UCD 3400894204367
    • ALPROLIX 3 000 UI, CIP 3400955022879, UCD 3400894204596
Encadré - Détail du conditionnement d'ALPROLIX :
  • Flacon de poudre 
  • Seringue préremplie de 5 mL de solvant 
  • Piston de seringue 
  • Adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution 
  • Kit de perfusion stérile 
  • Tampon(s) imprégné(s) d'alcool 
  • Pansement(s) 
  • Compresse(s) de gaze

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - ALPROLIX (HAS, 5 octobre 2016)

Les études pivot :
Powell JS, Pasi J, Ragni MV et al. Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in severe hemophilia B. New Engl J Med. 2013 ; 369(24) : 2313-23
Kathelijn Fischer et al. Recombinant factor IX Fc fusion protein in children with haemophilia B (Kids B-LONG): results from a multicentre, non-randomised phase 3 study. The LANCET Haematology 2017 ; 4 (2) : e75–e82

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2018-10-11

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