RIXATHON (rituximab) : nouveau biosimilaire de MABTHERA

Par DAVID PAITRAUD -
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RIXATHON (rituximab) est un nouveau médicament biosimilaire de MABTHERA, indiqué dans le traitement du lymphome non-hodgkinien, la leucémie lymphoïde chronique, la polyarthrite rhumatoïde et la granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM).

Deux dosages sont proposés : RIXATHON 100 mg et RIXATHON 500 mg, sous forme de solution à diluer pour perfusion.

La bioéquivalence pharmacocinétique et l'équivalence d'efficacité entre RIXATHON et son médicament de référence (MABTHERA) ont été démontrées respectivement dans une étude menée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et dans une autre conduite chez des patients traités pour un lymphome folliculaire
Sur la base des données disponibles, la Commission de la transparence estime que RIXATHON apporte un service médical rendu (SMR) important, sans amélioration du SMR (ASMR V) en tant que médicament biosimilaire.

Le prescription de RIXATHON est hospitalière et réservée aux spécialistes en hématologie, médecins compétents en maladies du sang, spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en néphrologie. 
Il est agréé aux collectivités et pris en charge en sus des GHS.
Il est inscrit sur la liste de rétrocession avec une prise en charge à 100 %.
Fragment Fab du rituximab avec épitope protidique (illustration @Oguenther sur Wikimedia).

Fragment Fab du rituximab avec épitope protidique (illustration @Oguenther sur Wikimedia).


Nouveau biosimilaire de MABTHERA
RIXATHON solution à diluer pour perfusion IV est un nouveau médicament à base de rituximab disponible à l'hôpital.
Il représente le deuxième biosimilaire de MABTHERA, après TRUXIMA commercialisé en novembre 2017 (notre article du 14 novembre 2017).


RIXATHON est identique à MABTHERA en termes d'indications thérapeutiques (Cf. Encadré 1), de forme pharmaceutique (solution injectable à diluer) et de voie d'administration (perfusion IV). 

Deux dosages sont commercialisés : à 100 mg et à 500 mg.

 
Encadré 1 - Indications de RIXATHON chez les patients adultes
Lymphomes non-hodgkiniens (LNH) (Cf. VIDAL Reco "Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte") : 
  • en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités.
  • en traitement d'entretien chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction.
  • en monothérapie pour le traitement des patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie.
  • en association à une chimiothérapie « CHOP » (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients présentant un lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : 
  • en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires. Les données disponibles sur l'efficacité et la tolérance sont limitées chez les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux dont le rituximab, ou chez les patients réfractaires à un traitement antérieur par le rituximab en association à une chimiothérapie.
Polyarthrite rhumatoïde (Cf. VIDAL Reco « Polyarthrite rhumatoïde »): 
  • en association au méthotrexate pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).
Il a été montré que le rituximab, en association au méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique : 
  • en association aux glucocorticoïdes, pour le traitement d'induction de la rémission des patients adultes atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) (maladie de Wegener) et de polyangéite microscopique (PAM) sévères et actives.

RIXATHON fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée).
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?). 

RIXATHON versus MABTHERA : bioéquivalence et équivalence d'efficacité démontrées
Dans son avis du 27 septembre 2017, la Commission de la transparence (CT) a évalué la bioéquivalence et l'équivalence d'efficacité clinique de RIXATHON par rapport à MABTHERA sur la base des deux études suivantes : 
  • l'étude GP13-201 de bioéquivalence de phase I/II randomisée en double aveugle et en groupes parallèles, conduites chez 173 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR) réfractaires ou intolérants aux DMARDs dont 1 à 3 anti-TNF ;
  • l'étude GP13-301 de phase III, randomisée en double aveugle, dont l'objectif était de confirmer l'équivalence d'efficacité de traitement entre RIXATHON et MABTHERA chez des patients atteints de lymphome folliculaire traités également par cyclophosphamide, vincristine et prednisone.

Selon les résultats de ces deux études, la bioéquivalence et l'équivalence d'efficacité entre RIXATHON et MABTHERA ont été démontrées, avec un profil de tolérance comparable

Sur la base des données disponibles, la CT a considéré que le service médical rendu (SMR) par RIXATHON est important, sans amélioration du SMR en tant que médicament biosimilaire (Cf. Encadré 2).

 
Encadré 2 - Extrait de l'avis de la Commission de la transparence -
Interchangeabilité entre médicaments biologiques
Si tout échange non contrôlé entre médicaments biologiques (médicaments biosimilaires ou médicaments de référence) doit être évité, une interchangeabilité peut toutefois être envisagée à condition de respecter les conditions suivantes :
  1. un patient traité par un médicament biologique doit être informé d'une possible interchangeabilité entre deux médicaments biologiques (médicament de référence et/ou médicament biosimilaire) et donner son accord ;
  2. il doit recevoir une surveillance clinique appropriée lors du traitement ;
  3. une traçabilité sur les produits concernés doit être assurée. Pour cela, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.

A noter qu'à ce jour, RIXATHON n'est pas encore inscrit sur la liste de référence des groupes biologiques similaires éditée par l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé).

RIXATHON en pratique
Une prémédication composée d'un antipyrétique et d'un antihistaminique, par exemple paracétamol et diphénhydramine, doit toujours être donnée avant chaque administration de RIXATHON.

Les modalités de prémédication peuvent varier en fonction de la pathologie traitée :
  • chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien et d'une leucémie lymphoïde chronique : une prémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si RIXATHON n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un glucocorticoïde ;
  • chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde : une prémédication par 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse doit être envisagée. Elle doit être terminée 30 minutes avant les perfusions de RIXATHON afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (RLP) ;
  • chez les patients atteints de granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) ou de polyangéite microscopique : une prémédication avec de la méthylprednisolone par voie intraveineuse à une posologie de 1 000 mg par jour est recommandée pendant 1 à 3 jours avant la première perfusion de RIXATHON (la dernière dose de méthylprednisolone peut être administrée le même jour que la première perfusion de RIXATHON). Ce traitement doit être poursuivi par l'administration de prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour (sans dépasser 80 mg/jour, et avec réduction progressive de la posologie aussi rapide que possible en fonction de la clinique) pendant et après le traitement par RIXATHON.
 
  • Administration de RIXATHON : en perfusion intraveineuse
Les recommandations posologiques (doses et fréquence) en fonction de chaque indication sont détaillées dans la monographie VIDAL de RIXATHON (Cf. Rubrique Posologie et Mode d'administration)

Avant d'être utilisée, la solution (quantité nécessaire de RIXATHON) doit être diluée dans une poche à perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène et stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de D-glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/mL.

La solution de RIXATHON préparée doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus (Cf. Encadré 3).

Encadré 3 - Consignes pour la perfusion de RIXATHON
Première perfusion  Débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ;

Après les 30 premières minutes, la vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
Perfusions ultérieures  Quelle que soit l'indication, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Dans la polyarthrite rhumatoïde uniquement, un schéma de perfusion plus rapide peut être envisagé pour les perfusions ultérieures.
 
  • Surveillance des patients pendant le traitement 
La surveillance doit permettre de détecter :
  • un syndrome de relargage de cytokines. Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement ;
  • un syndrome de lyse tumorale et infiltrat pulmonaire : chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien, des examens biologiques appropriés visent à mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un infiltrat pulmonaire ;
  • des symptômes ou signes neurologiques évocateurs d'une LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive) : une carte de surveillance visant à informer les patients est remise lors de chaque perfusion, à tous les patients traités par RIXATHON pour une polyarthrite rhumatoïde, ou pour une granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique ;
  • une toxicité cardiaque ;
  • une toxicité hématologique, en pratiquant régulièrement une numération formule sanguine incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes ;
  • des signes d'infection. Un dépistage du virus de l'hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation d'un traitement par RIXATHON.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie, aux médecins compétents en maladies du sang, aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en néphrologie
  • Conservation au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C, dans son emballage, à l'abri de la lumière)
  • Surveillance particulière pendant le traitement : première administration effectuée en milieu hospitalier
  • RIXATHON 100 mg, boîte de 2 flacons de 10 mL, CIP 3400955034452, UCD 3400894274506 (1 flacon 100 mg)
  • RIXATHON 500 mg, boîte de 1 flacon de 50 mL, CIP 3400955034469, UCD 3400894274674
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 5 décembre 2017 - texte 5)
  • Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 % (Journal officiel du 9 février 2018 - texte 37)
  • Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS (Journal officiel du 5 décembre 2017 - texte 8) dans :
    • la leucémie lymphoïde chronique (LLC) : en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients atteints de LLC, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires.
    • les indications de l'AMM pour : les lymphomes non hodgkiniens (LNH), la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique.
  • EDIT du 27 juin 2018 : inscription sur la liste de référence des groupes biologiques similaires - groupe MABTHERA (rituximab) / FIN EDIT
  • Laboratoire Sandoz

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - RIXATHON (HAS, 27 septembre 2017)

Sur VIDAL.fr
TRUXIMA (rituximab) : premier biosimilaire de MABTHERA disponible à l'hôpital (14 novembre 2017)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-09-20

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