Fluoropyrimidines : dépister les déficits en DPD pour réduire le risque de toxicité aiguë

Par Isabelle COCHOIS -
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Des toxicités sévères, parfois d'évolution fatale, ont été rapportées en lien avec une surexposition aux médicaments anticancéreux de la classe des fluoropyrimidines [5-fluorouracile (5-FU) et capécitabine].

Le catabolisme des fluoropyrimidines dépend d'une enzyme clé, la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD), dont l'activité est extrêmement variable d'un individu à l'autre notamment en raison de facteurs génétiques
Ainsi, toute diminution importante de l’activité DPD va se traduire, chez un patient recevant une dose standard de fluoropyrimidine, par un surdosage pouvant entraîner des toxicités

Dans ce contexte, l’Agence du médicament (ANSM) rappelle aux professionnels de santé l’existence de tests (génotypage et/ou phénotypage de l’enzyme DPD) qui permettent d’identifier un éventuel déficit en enzyme DPD chez les patients avant toute initiation de traitement par fluoropyrimidines
Le coût de ces tests est pris en charge par les établissements de santé dans le cadre de leur inscription sur la liste des actes complémentaires.
 

Des travaux sont actuellement en cours pour préciser les performances de ces tests et les conditions de leur implémentation sur le territoire national. Les résultats sont attendus pour 2018

En cas de survenue d’une intoxication à une fluoropyrimidine, il est rappelé qu’il existe un antidote, VISTOGARD (uridine triacétate) dont l’utilisation en France est possible au travers d’une ATU nominative octroyée par l’ANSM.
L'extrême variabilité inter-individuelle de l’activité DPD s’explique en partie par des facteurs génétiques (illustration).

L'extrême variabilité inter-individuelle de l’activité DPD s’explique en partie par des facteurs génétiques (illustration).


Des toxicités sévères en lien avec une surexposition aux fluoropyrimidines
Des toxicités sévères, parfois d'évolution fatale, ont été rapportées en lien avec une surexposition aux fluoropyrimidines [5-fluorouracile (5-FU) et capécitabine], des antinéoplasiques largement utilisés dans le traitement de nombreux cancers (Cf. Encadré 1).

 
Encadré 1 - Les cas d'usage des fluoropyrimidines
Par voie systémique, le fluorouracile est utilisé dans la prise en charge de :
La capécitabine est utilisée dans la prise en charge de :
  • cancers colorectaux,
  • cancers de l'estomac,
  • cancers du sein. 

Le catabolisme des fluoropyrimidines dans l'organisme est sous l'égide d'une enzyme clé, la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) dont l'activité est extrêmement variable d'un individu à l'autre, ce qui s'explique en partie par des facteurs génétiques.

Les déficits complets en DPD sont relativement rares (0,1 à 0,5% dans la population générale), alors que les déficits partiels sont retrouvés chez 3% à 10% des patients, selon les études publiées sur des populations caucasiennes.

Ainsi, toute diminution importante de l'activité DPD va se traduire, chez un patient recevant une dose standard de fluoropyrimidine, par un surdosage pouvant entraîner des toxicités, notamment hématologiques et digestives.

Des tests de dépistage à pratiquer avant toute initiation de traitement
Des discussions sont actuellement en cours sur le plan national et européen sur les modalités de dépistage des déficits en DPD avant l'initiation d'un traitement par 5-FU ou capécitabine. 

Dans l'attente d'une position consensuelle au niveau européen, prévue courant 2018, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) rappelle aux professionnels de santé, dans un point d'information en date du 8 février 2018, l'existence de tests de dépistage visant à identifier un éventuel déficit en enzyme DPD chez les patients avant toute initiation de traitement par fluoropyrimidines.

Il s'agit de tests de génotypage (ex : génotypage ciblé du gène de la DPD) et de phénotypage (ex : rapport plasmatique dihydrouracile/uracile) de l'enzyme DPD dont le coût est pris en charge par les établissements de santé dans le cadre de leur inscription sur la liste des actes complémentaires.

L'ANSM rappelle par ailleurs qu'en cas de survenue d'une intoxication à une fluoropyrimidine, il existe un antidoteVISTOGARD (uridine triacétate) dont l'utilisation en France est possible au travers d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative octroyée en 2017.
Ce médicament dispose d'une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis depuis 2015.

A la recherche d'un consensus sur les modalités de dépistage du déficit en DPD
L'Agence précise que "La performance de ces tests à diminuer le risque de toxicité précoce aux fluoropyrimidines chez les patients présentant un déficit en DPD reste cependant à confirmer" et qu"A ce jour, aucun consensus national ou international n'existe sur les modalités de dépistage".

Sur la base des données issues de la littérature, le Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique (GPCO) - Unicancer et le Réseau National de Pharmacogénétique Hospitalière soulignent l'intérêt d'un dépistage systématique du déficit en DPD qui vise à réduire les toxicités sévères et les toxicités létales liées à ces traitements, et à améliorer la qualité de vie des patients (Recommandations actualisées en février 2018 : publication à venir).

Les performances des différentes approches disponibles (génotypage, phénotypage, approche combinée), leurs bénéfices comme leurs risques pour les patients, font actuellement l'objet de plusieurs travaux, comme :
  • le projet FU-SAFE qui, dans le cadre du Programme hospitalier de recherche Clinique (PHRC) en cancérologie, propose d'établir une synthèse complète des résultats publiés ;
  • le groupe de travail mis en place par l'Institut National du Cancer (INCa) pour préciser les performances des différentes modalités de dépistage du déficit en DPD, en s'appuyant sur les résultats du PHRC FU-SAFE, et définir les conditions d'implémentation de ces tests sur le territoire national pour un grand nombre de patients. 

Les résultats de ces travaux sont attendus pour 2018.

Pour aller plus loin
Prévention des effets indésirables graves liés à un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) lors de traitement par fluoropyrimidines (5-fluorouracile et capécitabine) - Point d'Information (ANSM, 8 février 2018)

Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-08-02

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