STRENSIQ (asfotase alfa) : première enzymothérapie substitutive dans le traitement de l'hypophosphatasie

Par DAVID PAITRAUD -
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STRENSIQ est le premier médicament approuvé dans le traitement enzymatique substitutif au long cours de l’hypophosphatasie dont les premiers signes sont apparus avant l'âge de 18 ans, pour traiter les manifestations osseuses de la maladie.

L'hypophosphatasie est une maladie génétique métabolique très rare (3 nouveaux cas diagnostiqués par an en moyenne) et grave, engageant le pronostic vital : STRENSIQ est donc un 
médicament orphelin.

Son principe actif, l'asfotase alfa, est une copie modifiée de l'enzyme phosphatase alcaline humaine (protéine de fusion recombinante humaine) destinée à remplacer la phosphatase alcaline défectueuse

STRENSIQ a obtenu un SMR et une ASMR importants sur la base de plusieurs études ayant démontré son efficacité en termes de normalisation d'un score radiologique.

STRENSIQ se présente en solution injectable dont 2 dosages sont disponibles :
  • 40 mg/mL, en flacons de 0,45 mL, 0,7 mL ou 1 mL ;
  • 100 mg/mL, en flacon de 0,8 mL.

STRENSIQ est administré par voie sous-cutanée, à la dose de 2 mg/kg d’asfotase alfa 3 fois par semaine ou de 1 mg/kg 6 fois par semaine.

Il est remboursable à 65 % par l'assurance maladie et agréé aux collectivités. 
La prescription est réservée aux centres de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore et des maladies osseuses constitutionnelles.
L'hypophosphatasie est une maladie génétique métabolique héréditaire rare qui résulte d'une ou plusieurs mutations avec perte de fonction du gène ALPL codant la phosphatase alcaline non tissu spécifique (illustration).

L'hypophosphatasie est une maladie génétique métabolique héréditaire rare qui résulte d'une ou plusieurs mutations avec perte de fonction du gène ALPL codant la phosphatase alcaline non tissu spécifique (illustration).


Nouveau principe actif dans une maladie génétique métabolique héréditaire très rare
STRENSIQ
est le premier médicament indiqué dans le traitement enzymatique substitutif au long cours chez les patients atteints d'hypophosphatasie (HPP) dont les premiers signes sont apparus avant l'âge de 18 ans pour traiter les manifestations osseuses de la maladie (Cf. Encadré 1). 

 
Encadré 1 - L'hypophosphatasémie, une maladie génétique très rare
L'hypophosphatasie (HPP) est une maladie génétique métabolique héréditaire très rare. La prévalence des formes sévères est de 1/100 000.

Elle résulte d'une ou plusieurs mutations avec perte de fonction du gène ALPL codant la phosphatase alcaline non tissu spécifique.
Il en résulte une accumulation des substrats de la phosphatase alcaline (pyrophosphate inorganique, pyridoxal-5'-phosphate, phosphoétanolamine) à l'origine d'une minéralisation osseuse défectueuse et d'une altération du métabolisme phosphocalcique se traduisant par des complications systémiques et une fragilité osseuse (rachitisme chez l'enfant, ostéomalacie chez l'adulte).

L'hypophosphatasie peut survenir à tous les âges. Différentes formes cliniques sont décrites en fonction de l'âge de survenue des premiers symptômes :
  • la forme périnatale (in utero ou à la naissance) est la plus sévère et entraîne le décès de la plupart des patients, par insuffisance respiratoire due à la déformation rachitique du thorax ;
  • dans la forme infantile (survenant avant l'âge de 6 mois), on observe un rachitisme sévère et des déformations osseuses, entraînant des fractures et un retard du développement moteur ;
  • la forme juvénile entre 6 mois et 18 ans se traduit par des déformations rachitiques ;
  • la forme adulte est la moins sévère, mais entraîne des manifestations invalidantes ;
  • l'ondontohypophosphatasie (symptômes cliniques dentaires seulement).

STRENSIQ est une enzymothérapie substitutive dont le principe actif est l'asfotase alfa, une protéine de fusion recombinante humaine : elle correspond à une copie modifiée de l'enzyme phosphatase alcaline humaine qui est défectueuse dans l'hypophosphatasie.

STRENSIQ se présente sous forme de solution injectable sous-cutanée et est disponible sous deux dosages à 40 mg/mL et à 100 mg/mL d'asfotase alfa.

STRENSIQ fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Données d'efficacité et de tolérance : 4 études ayant inclus 102 patients
Dans son avis du 16 mars 2016, la Commission de la transparence a évalué l'efficacité et la tolérance de STRENSIQ sur la base de 4 études (102 patients inclus) réalisées dans les formes infantile (n = 79, 1ers signes cliniques 
< ou = 6 mois), juvénile (n = 20, 1ers signes cliniques > 6 mois et < ou = 18 ans) et adulte (n = 2, 1ers signes cliniques > 18 ans) de l'HPP.
  • Selon les résultats de l'étude non comparative ENB-002-08 (N Engl J Med. 2012) et de sa phase d'extension (ENB-003-08), ayant inclus 11 enfant âgés de 36 mois et moins (forme périnatale/infantile), la variation du score radiologique RGI-C (Radiographic Global Impression of Change : cf. Encadré 2) entre la 24e semaine de traitement et l'inclusion a été de +1,67 en moyenne et de +2 en médiane (p = 0,0039).
 
Encadré 2 - L'échelle RGI-C (Radiographic Global Impression of Change)
L'échelle RGI-C est une échelle d'impression globale du changement radiologique permettant d'apprécier la sévérité (amélioration ou aggravation) des manifestations osseuses caractéristiques du rachitisme de l'HPP.

Les scores RGI-C varient de -3 à + 3 comme suit :
-3 : aggravation sévère,
-2 : aggravation modérée,
-1 : aggravation minimale,
0 : pas de modification,
+1 : amélioration minimale,
+2 : amélioration importante,
+3 : guérison quasi-complète ou complète. 
 
  • Dans l'étude non comparative ENB-010-10, réalisée chez 59 enfants âgés de 5 ans et moins (forme périnatale/infantile), la variation du score RGI-C sur une même période (24 semaines) a été de +1,51 en moyenne et de +1,67 en médiane (p < 0,0001).
 
  • Une 3e étude (ENB-006-09/ENB-008-10), ouverte, de comparaison de doses avec des témoins historiques a évalué l'efficacité de 2 schémas posologiques de STRENSIQ (6 mg/kg/semaine x 3/semaine versus 9 mg/kg x 3/semaine) en termes d'évolution du rachitisme après 24 semaines de traitement chez 13 enfants âgés de 5 à 12 ans présentant une HPP de forme infantile (n = 5) ou juvénile (n = 8).
Comparés aux radiographies similaires des enfants témoins historiques dont les scores médians RGI-C n'ont pas été modifiés à la semaine 24 par rapport à l'inclusion, les scores ont augmenté de +2 ou +3 chez 69 % (9/13) des patients du groupe combiné STRENSIQ
 
  • L'étude ENB-009-10, ouverte, de comparaison de doses avec un groupe témoin non traité a été réalisée chez 19 patients adolescents et adultes (toute forme d'HPP) dont la majorité (12/19) présentait une forme juvénile. Après 24 semaines de traitement, une diminution plus importante du taux plasmatique de PLP (pyridoxal5'-phosphate) a été observée dans le groupe traité ; aucune différence n'a été observée sur la réduction du taux plasmatique de PPi (pyrophosphate inorganique). 
 
  • En termes de tolérance, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> ou = 20 %) ont été :
- au site d'injection : des érythèmes (n = 37, 53,5 %), une coloration anormale (n = 17, 23,9 %) une douleur (n = 16, 22,5 %), un prurit (n = 14, 19,7 %) ;
- et des troubles oculaires (n = 14, 19,7 %).

Deux événements d'intérêt particulier ont été notés par la Commission : 
- des réactions au site d'injection (73% des patients)
- et l'apparition d'anticorps anti-médicament (56/69 patients) sans qu'il ait été mis en évidence que leur présence puisse modifier l'efficacité clinique de l'asfotase alfa. 

SMR important, ASMR II, utilisation réservée aux HPP diagnostiquées par un centre de référence
Considérant l'ensemble des données disponibles, la Commission de la transparence a attribué
à STRENSIQ un SMR (service médical rendu) important et une amélioration du SMR importante (ASMR II).

La Commission considère que l'utilisation de STRENSIQ dans la stratégie thérapeutique doit être réservée aux HPP diagnostiquées par un centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore et des maladies osseuses constitutionnelles (filière OSCAR) et uniquement pour les formes périnatales/infantiles (premières manifestations cliniques inférieures ou égales à 6 mois) et les formes juvéniles symptomatiques (premières manifestations cliniques survenant entre 6 mois et 18 ans) présentant des critères d'évolutivité.

En effet, l'efficacité de STRENSIQ n'a été démontrée qu'en termes de normalisation d'un score radiologique (RGI-C). Un faible nombre de patients atteints d'HPP de forme juvénile ont par ailleurs été inclus dans les études cliniques (n = 20). Et des incertitudes persistent quant au développement d'anticorps à long terme, àleur conséquence sur l'efficacité du traitement ainsi que sur le risque potentiel de développement de calcifications extra squelettiques.

STRENSIQ en pratique

Le schéma posologique recommandé est de :
  • 2 mg/kg d'asfotase alfa par voie sous-cutanée 3 fois par semaine,
  • ou de 1 mg/kg par voie sous-cutanée 6 fois par semaine.
STRENSIQ doit être administré uniquement par voie sous-cutanée
Le volume maximal de solution par injection ne doit pas excéder 1 mL. Si un volume supérieur à 1 ml est nécessaire, plusieurs injections peuvent être effectuées simultanément.

Pour l'injection, des seringues et aiguilles stériles à usage unique doivent être utilisées. Le volume des seringues doit être suffisamment faible pour que la dose prescrite puisse être prélevée à partir du flacon avec une exactitude acceptable.

Les sites d'injection doivent être alternés et surveillés attentivement pour détecter des signes de réactions éventuelles.

Les patients ne peuvent s'auto-injecter le médicament qu'après avoir été correctement formés aux procédures d'administration.

Les flacons de STRENSIQ doivent être conservés au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

 
  • Durée du traitement
Le traitement est prévu pour être maintenu jusqu'à la fin de la croissance.
La poursuite de ce traitement au-delà de l'âge osseux adulte devra être discutée sur la base de données à recueillir.
Les conditions d'arrêt (notamment en cas d'inefficacité) ne sont pas connues

 
  • Distribution de STRENSIQ
STRENSIQ est disponible en officine de ville à la commande.
Les commandes doivent être adressées directement auprès du laboratoire Alexion.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière : prescription initiale annuelle uniquement par certains centres de référence comme recommandé par la Commission de transparence. Les renouvellements de prescription, au cours d'une année, pourront être réalisés par les centres de référence et de compétence.
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • STRENSIQ 40 mg/mL 
    • boîte de 12 flacons de 0,45 mL, CIP 3400930031094, prix public TTC = 12 054,50 euros
    • boîte de 12 flacons de 0,7 mL, CIP 3400930031124, prix public TTC = 18 679,16 euros
    • boîte de 12 flacons de 1 mL, CIP 3400930031148, prix public TTC = 26 628,75 euros
  • STRENSIQ 100 mg/mL, boîte de 12 flacons de 0,8 mL, CIP 3400930031162, prix public TTC = 53 127,37 euros
  • Remboursable à 65 % (Journal officiel du 24 novembre 2017, texte 15)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 24 novembre 2017, texte 16)
  • Laboratoire Alexion

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - STRENSIQ (HAS, 16 mars 2016)
Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophophatasia. N Engl J Med 2012 ; 366 : 904-13 

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-08-02

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