Périménopause : le traitement hormonal substitutif peut-il prévenir la survenue de symptômes dépressifs ?

Par CLAIRE LEWANDOWSKI -
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En périménopause, le traitement hormonal substitutif (THS) est prescrit, en cure si possible courte, aux femmes souffrant de troubles importants liés à la carence en estrogènes : bouffées de chaleur, troubles de l’humeur, etc.
 
Mais faut-il attendre l’apparition de symptômes dépressifs, voire d’une dépression constituée pour débuter un THS ? Ou peut-il être instauré en préventif ? Si oui, chez toutes les femmes ou celles davantage à risques ? Et dans ce dernier cas, quels sont les facteurs de risque à chercher ?
 
Afin de tenter de le déterminer, Gordon JL et al. ont réalisé un essai randomisé auprès de 172 femmes en périménopause sans troubles de l’humeur constaté avant le début de l’étude.
 
Les résultats, publiés dans JAMA Psychiatry en janvier 2018 1, montrent en particulier qu’au bout d’un an, les femmes ayant pris le THS et ayant subi un stress récent et important présentaient deux fois moins souvent de symptômes dépressifs significatifs.  
 
Le bénéfice préventif constaté par Gordon et coll. pourrait donc s’avérer utile chez les femmes ayant subi un stress récent (ce qaui semble influer sur les fluctuations des niveaux d'estradiol).
 
Ce bénéfice nécessite en tout cas d’être confirmé ou infirmé à plus grande échelle avant d’éventuelles modifications des recommandations actuelles.
Des symptômes dépressifs plus ou moins importants peuvent survenir en périménopause (illustration).

Des symptômes dépressifs plus ou moins importants peuvent survenir en périménopause (illustration).

 
Une vulnérabilité accrue aux symptômes dépressifs pendant la période de la périménopause
En introduction de leur travail publié dans le JAMA Psychiatry 1, Gordon JL et al. rappellent que plusieurs études ont montré ces dernières années une élévation du risque de symptômes dépressifs et de dépression constituée lors de la périménopause (transition vers la ménopause), avec une observation de taux de dépression 2 à 3 fois supérieurs à ceux des femmes préménopausiques et postménopausiques tardives (Bromberger JT et al. 2011 2, Bromberger JT et al. 2007  3, Freeman W et al. 2004 4, Woods NF et al. 2008 5).
 
Même si plusieurs facteurs sont associés à une augmentation de la vulnérabilité à la dépression (un stress récent, des antécédents de dépression, d'abus physique ou sexuel et des symptômes vasomoteurs importants), c'est la sensibilité à la fluctuation du taux d'estradiol durant cette période qui serait la principale responsable (Freeman W et al. 2004 4 Gordon JL et al. 2016 6 Schmidt PJ et al. 2015 7).
 
L'utilité préventive contre la dépression d'une association estrogènes – progestérone non démontrée… jusqu'à présent
En raison de l'impact de ces fluctuations hormonales, ces symptômes dépressifs ou dépression caractérisée pourraient peut-être être contrôlés par une hormonothérapie, comme le suggèrent les résultats de plusieurs études (estradiol sans progestérone Soares CN et al. 2006 8 Gleason CE et al. 2015 9 ; avec : Joffe H et al. 2011 10 Schmidt PJ et al. 2000 11).
 
Par contre, jusqu'à présent, aucun essai clinique n'avait testé une hormonothérapie en prévention de l'apparition de symptômes dépressifs.
 
Un essai clinique randomisé réalisé sur 12 mois
Gordon et al. ont donc réalisé un essai clinique randomisé de 12 mois comparant l'effet d'une hormonothérapie associant un patch délivrant de l'estradiol et de la progestérone micronisée intermittente (ET + PMI) à un placebo dans la prévention des symptômes dépressifs chez 172 femmes périménopausées ou en ménopausées précoces.
 
Ces femmes étaient euthymiques (ne présentaient pas de dépression ni de symptômes dépressifs).
 
Chaque participante a donc été assignée au hasard à un traitement par des patchs de 0,1 mg de 17?-estradiol et de la progestérone micronisée orale (200 mg / j pendant 12 jours) administrée de façon intermittente tous les 2 à 3 mois pour protéger l'endomètre, ou à des patchs et des comprimés placebo.
 
17 % de dépression caractérisée dans le groupe hormonothérapie vs 34 % dans le groupe placebo
Après 12 mois de suivi, les auteurs ont constaté que les taux de dépression cliniquement significative (score CES-D ? 16) étaient deux fois moins importants dans le groupe ET + PMI que dans le groupe placebo (17 % contre 32 %) :
 

Ces résultats globaux sont restés significatifs malgré un ajustement statistique pour les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, sécheresse vaginale, tension mammaire, anxiété, irritabilité, insomnie, dépression, diminution de la libido, prise de poids), soulignant ainsi les effets bénéfiques directs de l'hormonothérapie sur la prévention de la dépression, indépendamment de son efficacité sur les autres symptômes de la ménopause.
 
Mais le bénéfice constaté n'est significatif que chez les femmes ayant subi un événement stressant récent
Cette amélioration des scores de dépression avec l'hormonothérapie par rapport au groupe placebo est significative statistiquement uniquement chez les participantes ayant subi un nombre plus important d'événements stressants au cours des six mois précédant le début de l'étude :
 

 
Evolution du score de dépression CES-D au cours de l'étude en fonction du nombre d'évènements stressants dans les 6 mois précèdent l'admission.
Un effet significatif du traitement est évident parmi les stress élevés (n = 55, p = 0,005) mais pas les stress faibles (n = 72, p = 0,53) ou les stress modérés (n = 46, p = 0,70).
 
 
Une tolérance conforme aux attentes
Comme attendu, l'hormonothérapie, et surtout la progestérone, ont été associées à la survenue des saignements vaginaux modérés chez 80 % des participantes et des saignements vaginaux sévères chez 37 % d'entre elles.
 
Au cours de l'étude, trois événements indésirables sévères ont nécessité une interruption de l'étude et une prise en charge médicale : deux cas de syndrome dépressif majeur dans le groupe placebo et un cas de thrombose veineuse profonde aiguë dans le groupe ET + PMI.
 
Un bénéfice expliqué par une diminution des fluctuations des niveaux d'estradiol ?
En périménopause, les niveaux d'estradiol peuvent plus ou moins fluctuer en fonction des femmes.
 
Les femmes ayant subi un stress récent et important présenteraient des fluctuations plus importantes des niveaux d'estradiol (Gordon JL et al. 2016 6), ce qui pourrait peut-être expliquer ce bénéfice préventif.
 
Il faudrait cependant, dans d'autres études, étudier ces niveaux d'estradiol avant et après hormonothérapie pour valider, ou non, cette possible explication.
 
Par contre, les antécédents de dépression ne semblent pas constituer un facteur de risque, toujours selon cet essai clinique sur 1 an, ce qui est cohérent avec les résultats d'une petite étude pilote publiée en 2000 (Schmidt PJ et al. 2000 11).
 
Pour mémoire : les recommandations américaines comme françaises préconisent une utilisation courte et ciblée du THS
Les auteurs rappellent que malgré l'augmentation modérée connue du risque de cancer du sein et d'événements cardiovasculaires avec l'hormonothérapie, l'association ET + PMI reste sans danger pour les femmes ménopausées et en ménopause précoce si elle est prescrite à la dose la plus faible et pendant la période la plus courte (Rubinow DR et al. 2015 12 Hale GE et al. 2015 13).
 
La North American Menopause Societyl'American Society for Reproductive Medicine et l'Endocrine Society recommandent ainsi une hormonothérapie chez les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans (Stuenkel CA et al. 201214).
 
Rappelons qu'en France, la Haute Autorité de Santé (HAS) reconnait l'intérêt 15 d'un traitement des troubles symptomatiques de la ménopause lorsque les femmes en sont très gênées. 

La HAS recommande d'estimer avec attention le rapport bénéfice/risque propre à chacune et de prescrire à dose minimale.

Une information claire et adaptée doit être fournie aux patientes à l'instauration du traitement, en particulier sur les risques et les effets secondaires potentiels. Une réévaluation annuelle est nécessaire pour limiter la durée de l'hormonothérapie.

En conclusion : première démonstration d'une possible prévention d'une dépression chez des femmes périménopausées nécessitant confirmation  
Gordon et al font donc une observation importante sur un lien existant entre les événements stressants récents (rapportés par 59 % des participantes) et le bénéfice préventif de l'hormonothérapie pour les symptômes dépressifs.
 
Si cette étude est confirmée avec un plus grand échantillon de femmes périménopausées, l'utilité préventive d'une prescription d'hormonothérapie en périménopause pourrait donc être envisagée. Mais pour le moment, les auteurs soulignent que cette étude à elle seule ne suffit pas pour faire évoluer les recommandations actuelles.

Claire Lewandowski et Jean-Philippe Rivière
 
En savoir plus
  1. Gordon JL, Rubinow DR, Eisenlohr-Moul TA, Xia K, Schmidt PJ, Girdler SS. Efficacy of Transdermal Estradiol and Micronized Progesterone in the Prevention of Depressive Symptoms in the Menopause Transition - A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online January 10, 2018.
  2. Bromberger JT, Kravitz HM, Chang Y-F, Cyranowski JM, Brown C, Matthews KA. Major depression during and after the menopausal transition: Study ofWomen's Health Across the Nation (SWAN). Psychol Med. 2011;41(9):1879-1888.
  3. Bromberger JT, Matthews KA, Schott LL, et al. Depressive symptoms during the menopausal transition: the Study ofWomen's Health Across the Nation (SWAN). J Affect Disord. 2007;103(1-3):267-272.
  4. Freeman EW, Sammel MD, Liu L, Gracia CR, Nelson DB, Hollander L. Hormones and menopausal status as predictors of depression in women in transition to menopause. Arch Gen Psychiatry. 2004;61(1):62-70
  5. Woods NF, Smith-DiJulio K, Percival DB, Tao EY, Mariella A, Mitchell S. Depressed mood during the menopausal transition and early postmenopause: observations from the Seattle MidlifeWomen's Health Study. Menopause. 2008;15(2):223-232
  6. Gordon JL, Rubinow DR, Eisenlohr-Moul TA, Leserman J, Girdler SS. Estradiol variability, stressful life events, and the emergence of depressive symptomatology during the menopausal transition. Menopause. 2016;23(3):257-266.
  7. Schmidt PJ, Ben Dor R, Martinez PE, et al. Effects of estradiol withdrawal on mood in women with past perimenopausal depression: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2015;72(7):714-726.
  8. Soares CN, Arsenio H, Joffe H, et al. Escitalopram versus ethinyl estradiol and norethindrone acetate for symptomatic peri- and postmenopausal women: impact on depression, vasomotor symptoms, sleep, and quality of life. Menopause. 2006;13(5):780-786
  9. Gleason CE, Dowling NM, WhartonW, et al. Effects of hormone therapy on cognition and mood in recently postmenopausal women: findings from the randomized, controlled KEEPS-cognitive and affective study. PLoS Med. 2015;12(6):e1001833.
  10. Joffe H, Petrillo LF, Koukopoulos A, et al. Increased estradiol and improved sleep, but not hot flashes, predict enhanced mood during the menopausal transition. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):E1044-E1054
  11. Schmidt PJ, Nieman L, Danaceau MA, et al. Estrogen replacement in perimenopause-related depression: a preliminary report. Am J Obstet Gynecol. 2000;183(2):414-420.
  12. Rubinow DR, Girdler SS. Hormones, heart disease, and health: individualized medicine versus throwing the baby out with the bathwater. Depress Anxiety. 2011;28(6):E1-E15.
  13. Hale GE, Shufelt CL. Hormone therapy in menopause: an update on cardiovascular disease considerations. Trends Cardiovasc Med. 2015;25(6): 540-549.
  14. Stuenkel CA, Gass ML, Manson JE, et al. A decade after theWomen's Health Initiative: the experts do agree. Fertil Steril. 2012;98(2):313-314.
  15. Traitements hormonaux de la ménopause, Haute Autorité de Santé, juillet 2014
 
Sur VIDAL.fr
VIDAL Reco "Ménopause : traitement hormonal"
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Sources : JAMA

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Vidal News du 2018-02-22

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