TRASYLOL (aprotinine) : remise à disposition avec une indication restreinte et une information de sécurité renforcée

La distribution de TRASYLOL est restreinte aux centres pratiquant des chirurgies cardiaques sous circulation extra-corporelle (illustration).

Remise à disposition après 10 ans d'arrêt de commercialisation
L'antifibrinolytique à base d'aprotinine TRASYLOL 500 000 UIK/50 mL solution injectable est remis à disposition sur le marché français depuis le 29 janvier 2018 avec :

une indication restreinte,
une nouvelle information de sécurité.

La commercialisation de TRASYLOL a été arrêté pendant près de 10 ans suite à un signal de pharmacovigilance ayant conduit la Commission européenne à suspendre les autorisations de mise sur le marché (AMM) de tous les médicaments d'aprotinine en 2008 (Cf. Encadré 1).

Encadré 1 - Suspension des AMM de tous les médicaments
contenant de l'aprotinine en 2008

En 2008, la Commission européenne avait suspendu les AMM de tous les médicaments contenant de l'aprotinine suite à la publication des résultats préliminaires de l'étude BART (Blood conservation using antifibrinolytics : A randomized trial in a cardiac surgery population) dans le New England Journal of Medicine du 29 mai 2008. Ces résultats montraient un taux de mortalité plus élevé chez les patients traités par aprotinine en comparaison à un traitement par acide tranexamique ou acide aminocaproïque.

En 2010, une réévaluation du rapport bénéfice/risque de l'aprotinine a été entreprise au niveau européen, à partir des données fournies par l'étude BART ainsi que des données issues d'études observationnelles non randomisées. Les conclusions de cette réévaluation ont été que :

en raison de plusieurs limites méthodologiques, aucune conclusion robuste concernant les risques cardiovasculaires ne peut être tirée de l'étude BART ;
les études observationnelles fournissent des résultats contradictoires rapportant pour certaines une association entre l'administration d'aprotinine et une augmentation de la mortalité tandis que d'autres n'ont pas rapporté une telle association.

Suite à cette réévaluation, le CHMP (Comité des médicaments à usage humain) a recommandé de lever la suspension des AMM des spécialités d'aprotinine, sous réserve de restreindre l'indication et de renforcer les informations de sécurité (notamment sur la nécessité de maintenir une anticoagulation adéquate chez les patients traités par l'aprotinine).

Une indication restreinte
Conformément aux recommandations européennes, l'indication des spécialités d'aprotinine a été révisée et son périmètre a été restreint.

L'aprotinine est désormais indiquée à titre préventif pour la réduction des saignements et des besoins transfusionnels chez les patients adultes à haut risque de saignement majeur*,
bénéficiant d'un pontage aorto-coronarien isolé sous circulation extracorporelle (c.a.d un pontage aorto-coronarien non associé à une autre intervention de chirurgie cardiovasculaire).

L'aprotinine doit être utilisée exclusivement après évaluation attentive des bénéfices et des risques, et après prise en compte des autres traitements disponibles.

* correspondant majoritairement aux patients sous double antiagrégation plaquettaire qui ne peut être arrêtée sans risque dans les 5 jours qui précèdent le pontage aorto-coronarien isolé sous circulation extracorporelle (CEC).

Avant la suspension de l'AMM, l'aprotinine était indiquée :

dans les syndromes hémorragiques fibrinolytiques,
en prévention des risques hémorragiques fibrinolytiques en chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle lorsqu'il existe un risque hémorragique élevé (ré-intervention, patient sous antiagrégants plaquettaires).

La première indication a disparu et la seconde a été encadrée.

Maintenir une anticoagulation par héparine pendant toute la durée du traitement par aprotinine
La remise à disposition de TRASYLOL est associée à une nouvelle information de sécurité et des modalités de surveillance modifiées.

Ainsi, le maintien d'une anticoagulation adéquate au moyen d'une héparine est nécessaire pendant toute la durée du traitement par aprotinine.
En effet, une héparinisation plus faible chez des patients traités par aprotinine est associée à une augmentation du risque d'événements thromboembolique dans cette population.

Chez les patients sous pontage aorto-coronarien traités par l'aprotinine, il est recommandé pour maintenir une anticoagulation adéquate d'utiliser l'une des trois méthodes suivantes :

surveillance du TCA (temps céphaline activé) [Cf. Encadré 2],
maintien d'une posologie fixe d'héparine,
dosage de l'héparinémie.

Encadré 2 - Surveillance du TCA

Le TCA ne doit pas être utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate avec l'héparine.
Le TCA n'est pas un test de coagulation standardisé et les différentes formulations du test (TCA-célite, TCA-kaolin ou TCK) sont affectées différemment en présence d'aprotinine.
Le test est en outre influencé par la variabilité de la dilution et la température au cours du pontage aorto-coronarien. Il a été observé que le TCK n'était pas augmenté dans les mêmes proportions par l'aprotinine que le TCA-célite.
Indépendamment des protocoles utilisés, de l'effet de l'hémodilution et de l'hypothermie, un TCA-célite minimal de 750 secondes ou un TCK minimal de 480 secondes est recommandé en présence d'aprotinine.
Il est recommandé de consulter le fabricant du test TCA pour son interprétation en présence d'aprotinine.

Un registre pour collecter les données d'utilisation et renforcer la sécurité
Pour accompagner la remise à disposition de TRASYLOL, un registre (étude de sécurité post-AMM) est mis en place au niveau européen.
Ce registre doit permettre de collecter les informations d'utilisation chez tous les patients exposés à l'aprotinine dans les centres de chirurgie cardiaque des pays européens participants pendant au moins trois ans après sa remise à disposition sur le marché.

Les informations renseignées dans le registre incluront notamment :

le nombre de patients exposés ;
l'indication pour laquelle l'aprotinine a été administrée ;
les caractéristiques incluant les facteurs de risque des patients exposés ;
les conditions d'utilisation notamment le taux d'héparinisation des patients traités par aprotinine.

Les informations du registre permettront de fournir à travers le temps un profil d'utilisation de l'aprotinine dans les pays participants suite à la reprise de la commercialisation.

Une distribution réservée aux centres de chirurgie cardiaque sous CEC
La distribution de TRASYLOL est restreinte aux centres pratiquant des chirurgies cardiaques sous circulation extra-corporelle et s'engageant à participer au registre de sécurité.

Liste I
Médicament réservé à l'usage hospitalier
Prescription réservée aux spécialistes en chirurgie thoracique et cardiovasculaire
Flacon de 50 mL, CIP 3400955722212
Agrément aux collectivités
Laboratoire Nordic

Pour aller plus loin
Communiqué : Trasylol (aprotinine) - Remise à disposition sur le marché avec restriction d'indication et nouvelle information de sécurité (ANSM, 18 janvier 2018)
Lettre du laboratoire aux professionnels de santé (sur le site de l'ANSM, janvier 2018)
Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, et al. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008 ; 358 : 2319-31.
Avis de la Commission de la transparence sur TRASYLOL (HAS, 25 janvier 2017)

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

TRASYLOL 500 000 UIK/50 ml sol inj

Consultez les VIDAL Recos

Anesthésie

Sources

ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé)

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