TRUXIMA (rituximab) : premier biosimilaire de MABTHERA disponible à l'hôpital

Par DAVID PAITRAUD -
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TRUXIMA solution à diluer pour perfusion est une nouvelle spécialité de rituximab disponible à l'hôpital
Ce médicament représente le premier biosimilaire de MABTHERA solution à diluer pour perfusion, commercialisé en France depuis 1998.
Deux dosages de TRUXIMA sont proposés : 100 mg et 500 mg

Comme MABTHERA, TRUXIMA est indiqué dans la prise en charge du lymphome non-hodgkinien (LNH), de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et de la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique.

Les doses et schémas d'administration varient en fonction de l'indication. Dans tous les cas, les patients doivent recevoir une prémédication composée d'un antipyrétique et d'un antihistaminique avant chaque administration de TRUXIMA.
Une surveillance étroite doit être mise en place. 

Après dilution, la solution de TRUXIMA doit être administrée en perfusion intraveineuse. La première administration doit être réalisée en milieu hospitalier.

TRUXIMA doit être prescrit à l'hôpital, par des spécialistes en hématologie, des médecins compétents en maladies du sang, des spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en néphrologie.
 
Fragment Fab du rituximab avec épitope protidique (illustration @Oguenther sur wikimedia).

Fragment Fab du rituximab avec épitope protidique (illustration @Oguenther sur wikimedia).


Premier médicament biosimilaire de MABTHERA
TRUXIMA solution à diluer pour perfusion
est une nouvelle spécialité de la classe des  anticorps monoclonaux dont le principe actif est le rituximab.

Il représente le premier médicament biosimilaire de MABTHERA.

Les indications de TRUXIMA sont communes avec MABTHERA : 
  • Lymphomes non hodgkiniens (LNH) (Cf. VIDAL Reco "Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte") : 
    • en association à une chimiothérapie, traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités.
    • en traitement d'entretien, chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction.
    • en monothérapie, pour le traitement des patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie.
    • en association à une chimiothérapie « CHOP » (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone), traitement des patients présentant un lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.
  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : 
    • en association à une chimiothérapie, traitement des patients atteints de LLC, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires. Les données disponibles sur l'efficacité et la tolérance sont limitées chez les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux dont TRUXIMA, ou chez les patients réfractaires à un traitement antérieur par TRUXIMA en association à une chimiothérapie.
  • Polyarthrite rhumatoïde (Cf. VIDAL Reco "Polyarthrite rhumatoïde"): 
    • en association au méthotrexate, traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Il a été montré que TRUXIMA, en association au méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
  • Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique : en association aux glucocorticoïdes, traitement d'induction de la rémission des patients adultes atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) (maladie de Wegener) et de polyangéite microscopique (PAM) sévères et actives.

Deux dosages de TRUXIMA sont commercialisés : à 100 mg et à 500 mg.
TRUXIMA est à conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8 °C, dans son emballage, à l'abri de la lumière.


Les études d'équivalence
Dans son avis du 19 avril 2017, la Commission de la transparence s'est appuyée sur deux études ayant pour objectif de démontrer l'équivalence des profils pharmacocinétique, d'efficacité et de tolérance de TRUXIMA :
  •  avec MABTHERA, le médicament de référence, et RITUXAN, une autre spécialité à base de rituximab non commercialisée en France, dans une population de patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PAR) (étude pivot CT-P10 3.2) ;
  • avec RITUXAN, chez des patients adultes atteints de lymphome folliculaire CD20+ avancé (étude CT-P10 3.3).

Selon les résultats de ces deux études randomisées en double aveugle, la bioéquivalence pharmacocinétique de TRUXIMA a été démontrée par rapport à MABTHERA et à RIXUTAN en termes d'AUC (aire sous la courbe : concentration sérique en fonction du temps) et de Cmax (concentration maximale observée après la 2e perfusion).

Selon les résultats intermédiaires de la 2e phase de ces études (en cours au moment de l'évaluation par la Commission de la transparence) :
  • TRUXIMA a démontré son équivalence par rapport aux produits de référence dans la PAR en termes de variation du score moyen DAS28 à la 24e semaine par rapport à l'inclusion (critère principal de jugement) [Cf. Tableau I] ;
 
Tableau I - Variation du DAS28 (CRP) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion
(étude CT-P10 3.2) [D'après Avis de la CT du 19 avril 2017)
Traitements n Variation du DAS28 à S24 par rapport à l'inclusion
Moyenne ajustée (écart-type) IC95%
Population d'efficacité1
TRUXIMA 139 -2,14 (0,177) (-0,29 ; 0,20)
Produits de référence 196 -2,09 (0,176)
Population totale randomisée2
TRUXIMA 140 -2,13 (0,175) (-0,29 ; 0,20)
Produits de référence 197 -2,09 (0,176)
1 : Dans le groupe TRUXIMA, 16 patients de la population d'efficacité ont été exclus de l'analyse statistique pour les raisons suivantes : arrêt anticipé, chirurgie articulaire et absence d'au moins une donnée pour le calcul DAS28. Dans le groupe des produits de référence, 7 patients dans la population d'efficacité ont été exclus de l'analyse statistique pour les raisons suivantes : arrêt anticipé et absence d'au moins une donnée pour le calcul DAS28.
2 : Deux patients ont été exclus de la population d'efficacité, en raison d'un écart majeur au protocole.
 
  • le pourcentage de réponses globales après 4 cycles de traitement (fin de la phase 1) dans le lymphome folliculaire a été de 84,7 % dans le groupe TRUXIMA et de 82,3 % dans le groupe RITUXAN (lecture centrale). La majorité de ces patients ont eu une réponse partielle : 74,6 % et 64,5 % respectivement dans les groupes TRUXIMA et RITUXAN.

Selon ces études, le profil de tolérance de TRUXIMA a été comparable à celui des spécialités référentes de rituximab et dominé par des réactions liées à la perfusion et des infections des voies respiratoires et urinaires.

En conclusion de son avis, la Commission a considéré que le service médical rendu (SMR) par TRUXIMA est important dans l'ensemble de ses indications autorisées.
Elle considère par ailleurs, qu'en tant que médicament biosimilaire, TRUXIMA n'apporte pas d'amélioration du SMR (ASMR V) par rapport à MABTHERA, son médicament biologique de référence.


Prémédiquer avant chaque administration
Une prémédication composée d'un antipyrétique et d'un antihistaminique, par exemple paracétamol et diphénhydramine, doit toujours être donnée avant chaque administration de TRUXIMA.

Les modalités de prémédication peuvent varier en fonction de la pathologie traitée :
  • chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien et d'une leucémie lymphoïde chronique : une prémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si TRUXIMA n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un glucocorticoïde ;
  • chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde : une prémédication par 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse doit être envisagée. Elle doit être terminée 30 minutes avant les perfusions de TRUXIMA afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (RLP) ;
  • chez les patients atteints de granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) ou de polyangéite microscopique : une prémédication avec de la méthylprednisolone par voie intraveineuse à une posologie de 1 000 mg par jour est recommandée pendant 1 à 3 jours avant la première perfusion de TRUXIMA (la dernière dose de méthylprednisolone peut être administrée le même jour que la première perfusion de TRUXIMA). Ce traitement doit être poursuivi par l'administration de prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour (sans dépasser 80 mg/jour, et avec réduction progressive de la posologie aussi rapide que possible en fonction de la clinique) pendant et après le traitement par TRUXIMA.

Administrer en perfusion intraveineuse "réservée" 
Les recommandations posologiques (doses et fréquence) en fonction de chaque indication sont détaillées dans la monographie VIDAL de TRUXIMA - Rubrique Posologie.

Avant d'être utilisée, la solution (quantité nécessaire de TRUXIMA) doit être diluée dans une poche à perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène et stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de D-glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/mL.

La solution de TRUXIMA préparée doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.

Lors de la première perfusion, il est recommandé de débuter à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Lors des perfusions ultérieures et quelle que soit l'indication, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
Dans la polyarthrite rhumatoïde uniquement, un schéma de perfusion plus rapide peut être envisagé pour les perfusions ultérieures.

Surveiller les patients pendant le traitement 
La surveillance doit permettre de détecter :
  • un syndrome de relargage de cytokines. Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement ;
  • un syndrome de lyse tumorale et infiltrat pulmonaire : chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien, des examens biologiques appropriés visent à mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un infiltrat pulmonaire.

Une surveillance régulière de la numération formule sanguine doit également être instaurée, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes.

A noter que TRUXIMA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (CfInfos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (CfANSM - Déclarer un effet indésirable ?). 

Interchangeabilité entre médicaments biologiques : bref rappel
Dans son avis sur TRUXIMA, la Commission de la transparence fait référence au rapport de l'Agence du médicament (ANSM) relatif aux biosimilaires selon lequel "[...] Si tout échange non contrôlé entre médicaments biologiques (médicaments biosimilaires ou médicaments de référence) doit être évité, une interchangeabilité peut toutefois être envisagée à condition de respecter les conditions suivantes :
  1. un patient traité par un médicament biologique doit être informé d'une possible interchangeabilité entre deux médicaments biologiques (médicament de référence et/ou médicament biosimilaire) et donner son accord ;
  2. il doit recevoir une surveillance clinique appropriée lors du traitement ;
  3. une traçabilité sur les produits concernés doit être assurée. Pour cela, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient."

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie, aux médecins compétents en maladies du sang, aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en néphrologie. 
  • Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement 
  • Première administration réalisée en milieu hospitalier
  • TRUXIMA 100 mg, boîte de 2 flacons de 10 mL, CIP 3400930105375, UCD 3400894281658
  • TRUXIMA 500 mg, flacon unitaire de 50 mL, CIP 3400930083031, UCD 3400894238317
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 1er août 2017 - texte 22 et du 31 octobre 2017 - texte 5)
  • Inscription sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans (Journal officiel du 1er août 2017 - texte 20 et du 3 novembre 2017 - texte 21) :
    • la leucémie lymphoïde chronique (LLC) : en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients atteints de LLC, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires.
    • les indications de l'AMM pour : les lymphomes non hodgkiniens (LNH), la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique.
  • Laboratoire Biogaran

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - TRUXIMA 500 mg (HAS, 19 avril 2017)

Avis de la Commission de la Transparence - TRUXIMA 100 mg (HAS, 19 juillet 2017)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2017-11-16

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