Polyarthrite rhumatoïde : OLUMIANT (baricitinib), premier représentant d'une nouvelle classe thérapeutique

Par DAVID PAITRAUD -
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Premier représentant de la classe des "traitements de fond de synthèse ciblés", OLUMIANT est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère, après échec ou intolérance à un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs).

Son principe actif, le baricitinib, est un inhibiteur réversible et sélectif des Janus kinases, JAK 1 et 2, des enzymes impliquées dans la physiopathologie de la PR.

OLUMIANT peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (MTX). Cependant, la prise en charge en monothérapie n'est assurée qu'en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.

A la différence des traitements de fond biologiques actuellement disponibles, qui s'administrent tous par voie parentérale, OLUMIANT est administré par voie orale : il se présente en comprimés pelliculés dosés à 2 mg ou 4 mg.
En pratique, la posologie recommandée est de 4 mg 1 fois par jour
Le dosage à 2 mg permet d'ajuster la posologie chez les patients qui le nécessitent. 

La surveillance avant et pendant le traitement doit porter en particulier sur le risque d'infections et les paramètres lipidiques.

OLUMIANT est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace

OLUMIANT est un médicament d'exception dont la prescription initiale est hospitalière et annuelle.
La prescription initiale et le renouvellement sont réservés aux spécialistes en rhumatologie
OLUMIANT est remboursable à 65 % et agréé aux collectivités.
La polyarthrite rhumatoïde débute généralement au niveau des poignets, des articulations métacarpophalangiennes et interphalangiennes proximales (illustration).

La polyarthrite rhumatoïde débute généralement au niveau des poignets, des articulations métacarpophalangiennes et interphalangiennes proximales (illustration).


Premier représentant de la classe des traitements de fond de synthèse ciblés
OLUMIANT  est un nouveau médicament de rhumatologie dont le principe actif, le baricitinib, est un inhibiteur sélectif et réversible des Janus kinases (JAK 1 et 2).
Les Janus kinases sont des enzymes impliquées dans la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde à travers la transduction de signaux de nombreuses cytokines.

Il s'agit d'une nouvelle classe pharmacologique, définie comme les targeted synthetic DMARD (tsDMARD) ou traitements de fond de synthèse ciblés (selon la Ligue européenne contre les rhumatismes, EULAR) : OLUMIANT en est le premier représentant.

Un traitement per os de la polyarthrite rhumatoïde en 2e intention
OLUMIANT est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) [Cf. VIDAL Reco "Polyarthrite rhumatoïde"].
Selon l'AMM (autorisation de mise sur le marché), OLUMIANT peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (MTX).

A la différence des traitements de fond biologiques actuellement disponibles qui s'administrent tous par voie parentérale (anti-TNF), OLUMIANT s'administre par voie orale.
OLUMIANT se présente en effet sous forme de comprimés pelliculés dosés à 2 mg ou 4 mg.


OLUMIANT + MTX supérieur à HUMIRA + MTX, en 2e intention (échec du MTX) en termes d'ACR20
Pour évaluer l'efficacité et la tolérance d'OLUMIANT dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère, la Commission de la transparence s'est prinipalement appuyée sur les résultats de 4 études de phase III, menées soit versus placebo, soit versus adalimumab (HUMIRA) [Cf. Avis du 21 juin 2017].

Trois de ces études ont été conduites dans l'indication de l'AMM, c'est-à-dire après échec des DMARD :
  • en 2e ligne de traitement après échec du méthotrexate (MTX) chez des patients par ailleurs naïfs de traitement de fond biologique (csDMARD) pour :
    • l'étude RA-BEAM, ayant comparé le baricitinib 4 mg/jour au placebo et à l'adalimumab SC 40 mg/2 semaines pendant 52 semaines. Les patients ont tous continué à prendre du MTX au cours de cette étude ;
    • l'étude RA-BUILD, d'une durée de 24 semaines, ayant comparé le baricitinib à 2 ou 4 mg/j au placebo ;
  • en 3e ligne de traitement pour l'étude RA-BEACON ayant comparé le baricitinib à 2 ou 4 mg/j au placebo sur une durée de 24 semaines, chez des patients ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un anti-TNF.

Selon les résultats de l'étude RA-BEAM, l'ACR 20 (amélioration de 20 % des signes et symptômes par rapport aux valeurs basales : cf. Tableau I), la supériorité d'OLUMIANT a été démontrée en association au MTX par rapport à l'adalimumab en association au MTX en 2e intention (c'est-à-dire après échec du MTX).

A la semaine 12, la réponse ACR 20 (critère de jugement principal) dans le groupe baricitinib en association au MTX a été supérieure à celle du groupe placebo + MTX : proportion de répondeurs de 69,6% versus 40,2% (différence absolue de 29,4%, p < ou = 0,0001).
 
Tableau I - Les critères ACR pour la PR (acronyme de Collège Américain de Rhumatologie)
Type d'atteinte articulaire (0 à 5)
1 articulation moyenne ou grosse 0
2 à 10 articulations moyennes ou grosses 1
1 à 3 petites articulations 2
4 à 10 petites articulations 3
> 10 articulations (au moins 1 petite articulation) 5
Sérologie (0 – 3)
Ni facteur de risque, ni ACPA 0
Au moins un test faiblement positif 2
Au moins un test fortement positif 3
Durée de la synovite (0 – 1)
< 6 semaines 0
> 6 semaines 1
Marqueurs de l'inflammation (0 – 1)
Ni CRP, ni VS élevée 0
CRP ou VS élevée 1
NB : La diagnostic de PR est posé si le score est > ou = 6.

Dans la discussion de la CT, celle-ci a considéré que le choix l'ACR20 comme critère de jugement principal représentait un "objectif très modeste" par rapport aux recommandations en vigueur, selon lesquelles l'objectif thérapeutique est l'obtention d'une rémission durable ou à défaut la faible activité de la maladie.

La Commission fait cependant remarquer que, selon les résultats des études versus placebo, la supériorité du baricitinib a été démontrée sur d'autres critères cliniques pertinents (critères de jugement secondaires) comme la rémission clinique évaluée par le DAS28 (Disease Activity Score 28) ou le SDAI/CDAI (Simplified Disease Activity Index/Clinical Disease Activity Index : cf. Guide ALD 22 - PR grave - Annexes 4 et 5 - pages 29 et 30), la faible activité de la maladie ou la prévention des dommages articulaires.

Tolérance : les infections et l'hyperlipidémie sont les deux risques importants
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, les études mettent en évidente les risques suivants :
  • les infections incluant infections des voies aériennes supérieures et zona,
  • une hyperlipidémie, suggérant un risque cardiovasculaire potentiel.
Un risque carcinogène a également été identifié, des cas de lymphomes ayant été rapportés  (2 cas survenus dans un délai de 4,5 mois) ainsi que des cancers non lymphomes, avec une incidence conforme aux taux attendus.

Un traitement à utiliser de préférence en 3e ligne, selon la HAS
Sur la base des données disponibles, la Commission de la transparence considère qu'OLUMIANT "pourrait être utilisé après échec d'un ou de plusieurs traitements de fond et donc en 2ème intention (après échec des traitements de fond classiques type méthotrexate) ou en 3ème intention (échec d'une biothérapie) voire plus (échec de plusieurs traitements de fond classiques et/ou biologiques)".

Considérant cependant les inquiétudes en termes de tolérance notamment à long terme, liées au nouveau mécanisme d'action du baricitinib, et le plus grand recul en termes d'efficacité et de tolérance vis-à-vis des biothérapies, la CT
 "conseille qu'OLUMIANT soit utilisé de préférence, en l'état actuel des connaissances, en 3ème intention (à savoir après l'échec d'une biothérapie) voire plus".

SMR important, ASMR absente
Considérant l'ensemble des données disponibles, la Commission a attribué un SMR (service médical rendu) important à OLUMIANT et proposé comme périmètre de remboursement le "traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs traitements de fond (DMARD). OLUMIANT peut être utilisé en association avec le méthotrexate ou en monothérapie uniquement en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée » et aux posologies de l'AMM".

Cette restriction n'est pas précisée dans le libellé de l'AMM.

La Commission considère qu'OLUMIANT n'apporte pas d'ASMR (amélioration du service médical rendu) en raison : 
  • des inquiétudes en termes de tolérance à long terme, portant en particulier sur les risques infectieux et les risques potentiels cardiovasculaires liés à l'hyperlipidémie et carcinogènes (lymphomes),
  • de l'absence de comparaison aux alternatives disponibles en 3e intention (notamment tocilizumab, abatacept, rituximab).

En pratique
La dose initiale recommandée d'OLUMIANT est de 4 mg 1 fois par jour (1 comprimé à 4 mg 1 fois par jour). 
Cette dose peut être abaissée à 2 mg par jour pour les patients dont l'activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg 1 fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose.


OLUMIANT nécessitent des précautions d'emploi chez certains patients
Les patients pour lesquelles des précautions d'emploi sont nécessaires avec OLUMIANT sont :
  • les sujets âgés de 75 ans et plus : débuter avec une dose de 2 mg/jour ;
  • les patients ayant des antécédents d'infections chroniques ou récurrentes : débuter avec une dose de 2 mg/jour ;
  • les patients insuffisants rénaux : la dose recommandée est de 2 mg 1 fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min. L'administration d'OLUMIANT n'est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min ;
  • les patients traités par inhibiteurs du transporteur d'anion organique de type 3 (OAT3) à fort potentiel d'inhibition, comme le probénécide : la dose recommandée est de 2 mg 1 fois par jour ;
  • les patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5 x 109 cellules/L, un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 x 109 cellules/L, ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dL : le traitement ne doit pas être instauré tant que ces valeurs ne sont pas convenables.

OLUMIANT ne doit pas être administré aux patients ayant une tuberculose (TB) active. Un dépistage de la tuberculose doit être réalisé avant d'instaurer le traitement. Un traitement anti-TB doit être envisagé avant l'instauration du traitement par OLUMIANT chez les patients ayant une TB latente, non traitée auparavant.

OLUMIANT est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 1 semaine après l'arrêt du traitement

Une surveillance étroite du risque d'infections et de plusieurs paramètres biologiques
Les patients traités avec OLUMIANT doivent bénéficier d'une surveillance étroite portant sur le risque d'infection, ou certains paramètres biologiques (Cf. Tableau II).
En cas d'infection ou de zona, le traitement doit être interrompu.

Tableau II : Paramètres biologiques et recommandations de surveillance
Action Recommandation de surveillance
Paramètres lipidiques :
Les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques internationales relatives à la gestion des dyslipidémies.
12 semaines après l'instauration du traitement, puis conformément aux recommandations cliniques internationales relatives à la gestion des dyslipidémies
Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles : 
Le traitement doit être interrompu si le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1 x 109 cellules/L, et peut être réinstauré une fois que ce nombre est revenu à une valeur supérieure à 1 x 109 cellules/L. 
Avant l'instauration du traitement, puis conformément à la prise en charge de routine du patient
Nombre absolu des lymphocytes :
Le traitement doit être interrompu si le nombre absolu de lymphocytes est inférieur à 0,5 x 109 cellules/L, et peut être réinstauré une fois que ce nombre est revenu à une valeur supérieure à 0,5 x 109 cellules/L. 
Avant l'instauration du traitement, puis conformément à la prise en charge de routine du patient
Hémoglobine (Hb) :
Le traitement doit être interrompu si le taux d'Hb est inférieur à 8 g/dL, et peut être repris une fois ce taux supérieur à 8 g/dL.
Avant l'instauration du traitement, puis conformément à la prise en charge de routine du patient
Transaminases hépatiques :
Le traitement doit être temporairement interrompu si une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse est suspectée.
Avant l'instauration du traitement, puis conformément à la prise en charge de routine du patient
 
Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle
  • Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie
  • Remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique publiée au Journal officiel du 12 septembre 2017 - texte 9) : traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs traitements de fond (DMARD). OLUMIANT peut être utilisé en association avec le méthotrexate ou en monothérapie uniquement en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.
  • OLUMIANT 2 mg, boîte de 28, CIP 3400930087367, prix public TTC = 735,38 euros
  • OLUMIANT 4 mg, boîte de 28, CIP 3400930087398, prix public TTC = 735,38 euros
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 12 septembre 2017 - texte 10)
  • Laboratoire Lilly France

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - OLUMIANT (HAS, 21 juin 2017)

Les études pivot :
PC Taylor et al. Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. N. Engl. J. Med. 2017 ; 376 : 652-62
M Dougados et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs : results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis 2017 ; 76 : 88-95
MC Genovese et al. Baricitinib in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis. N. Engl. J. Med. 2016 ; 374 : 1243-52

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2017-10-12

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