Cancer du sein : l'ANSM et l'INCa lèvent la recommandation d'éviter l'utilisation du docétaxel

Par DAVID PAITRAUD -
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En février 2017, l'ANSM et l'INCa ont recommandé, par précaution, de ne plus utiliser le docétaxel pour traiter les cancers du sein infiltrants non métastatiques, en raison de notifications d'effets indésirables gastro-intestinaux de type colites ou chocs septiques d'issue fatale.

S'appuyant sur les 
résultats des investigations françaises et européennes relatives au docétaxell'ANSM et de l'INCa ont estimé que le profil de sécurité du docétaxel n'était pas remis en cause et ont levé cette recommandation le 5 juillet : le docétaxel peut donc à nouveau être utilisé dans cette indication.

L'analyse des données de pharmacovigilance n'a en effet pas mis en évidence d'augmentation de la fréquence des effets indésirables graves et des décès liés au docétaxel.
En réponse à l'incrimination d'une spécialité générique de docétaxel, les données confirment que la qualité de l'ensemble des spécialités de docétaxel commercialisées en France est garantie.


Enfin, ces effets indésirables sont connus et communs à l'ensemble des taxanes, c'est-à-dire le docétaxel et le paclitaxel. L'ANSM et l'INCa considèrent que "ceux-ci doivent être pris en compte et anticipés mais ne doivent pas priver les malades de médicaments efficaces" qui ont "permis de réduire la mortalité dans de très nombreux cancers pour certains desquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques".

Dans ce contexte, l'ANSM et l'INCa souhaitent sensibiliser les professionnels de santé et les patients traités par docétaxel aux risques de neutropénie, d'entérocolite, de neuropathie et de réaction d'hypersensibilité.

L'INCa proposera en octobre prochain un avis d'expert sur la place des taxanes dans le traitement des cancers du sein infiltrants non métastatiques et sur les conduites à tenir vis-à-vis de certains effets indésirables graves.
Le docétaxel peut de nouveau être prescrit dans le cancer du sein infiltrant non métastatique (illustration).

Le docétaxel peut de nouveau être prescrit dans le cancer du sein infiltrant non métastatique (illustration).


Levée de la recommandation d'éviter le docétaxel dans les cancers du sein infiltrants métastatiques
L'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) et l'INCa (Institut national du cancer) ont décidé conjointement de lever la recommandation d'éviter temporairement l'utilisation de docétaxel dans les cancers du sein infiltrants non métastatiques.

Depuis le mois de février, le docétaxel ne devait plus être utilisé dans les cancers du sein localisés opérables. Cette mesure de précaution était consécutive à la survenue d'entérocolite sur terrain neutropénique chez des patientes ayant un cancer du sein et traitées par docétaxel (notre article du 21 février 2017). 

Cette recommandation était provisoire, dans l'attente des conclusions des enquêtes de pharmacovigilance menées au niveau national et européen. 

Conclusions des investigations : pas d'augmentation de la fréquence des décès par entérocolites
Plusieurs investigations, dont une enquête nationale de pharmacovigilance menée sur plus de 600 000 patients, ont été conduites après la survenue des cas d'entérocolites d'issue fatales chez des patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par docétaxel.

Les conclusions sont les suivantes :
  • il n'y a pas d'augmentation de la fréquence des effets indésirables graves et des décès liés au docétaxel (Cf. Encadré 1) ;
  • les cas d'effets indésirables graves, de type colite ou choc septique, et les décès, restent rares au cours des 20 années de commercialisation de ce médicament, de l'ordre de 1 pour 10 000 patients exposés au docetaxel.

Encadré 1 - Extrait de l'enquête de pharmacovigilance concernant les décès survenus sous docétaxel depuis 2010 (140 cas)

Les effets indésirables fatals les plus fréquents étaient d'ordres : 
  • respiratoires (36,4%), 
  • hématologiques (32,1%), 
  • infectieux (18,6%), 
  • gastro-intestinaux (17,1%). 

Les délais de survenue étaient en moyenne inférieurs à 11 jours. Le décès survenait plus souvent après la 1ère cure de docétaxel.

Les affections respiratoires et hématologiques étaient plus fréquentes chez les patients atteints de cancer du poumon. 
Les infections ou les affections gastro-intestinales étaient plus fréquentes chez les patients atteints de cancer du sein. La plupart des cas fatals de cancer du sein n'avaient pas de métastases (67,2%) et avaient reçu le docétaxel en monothérapie (58,2%) ou associé à un anticorps monoclonal (19,4%). 

Parmi les cas de cancer du sein décédés, 17 patientes avaient reçu une dose de docétaxel inférieure ou égale à 80 mg/m² et 18 une dose supérieure. 

Le G-CSF (
facteur de croissance de la lignée granulocytaire) était rarement mentionné dans les cas de décès. 
D'autres médicaments étaient suspects, notamment les inhibiteurs du CYP3A4 (peu de cas).


Les doutes sur une spécialité de docétaxel en particulier sont écartés
Les investigations ont également porté sur les spécialités de docétaxel disponibles en France, qu'il s'agisse du princeps (TAXOTERE) ou des génériques.

L'objectif était de déterminer si une spécialité de docétaxel pouvait être incriminée en particulier dans la survenue des entérocolites d'issue fatale observées chez les femmes traitées pour un cancer du sein.
En effet, la presse généraliste avait constaté que toutes les patientes décédées avaient reçues le générique DOCETAXEL ACCORD. 

Selon les conclusions des investigations, la qualité de l'ensemble des spécialités de docétaxel commercialisés (princeps et génériques) en France n'est pas remise en question
L'analyse clinique, menée par l'INCa, des 47 cas de décès survenus par entérocolite ou choc septique entre 1996 et février 2017 toutes indications confondues ne permet pas d'incriminer une spécialité particulière de docétaxel.

Au niveau européen, le signal de pharmacovigilance français est clos
En juin, le PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) a clos le signal de pharmacovigilance émis par la France

Les données recueillies sur le territoire européen ne montrent pas de modification de la fréquence des notifications de cas de colites neutropéniques sous docétaxel : le PRAC évoque en guise d'explication une hausse de la vigilance des professionnels de santé français. 

Il rappelle que l'entérocolite sur terrain neutropénique associée au docetaxel est un effet indésirable rare du docétaxel, qu'il est connu et mentionné dans les RCP (résumés des caractéristiques du produit). 
Il souligne qu'une surveillance de routine et des évaluations régulières pourraient permettre de réduire la survenue de ces effets indésirables. 

L'enquête a été élargie au paclitaxel
Suite au signal de pharmacovigilance émis avec le docétaxel, la question s'est rapidement posée sur les risques liés au paclitaxel, étant donné l'appartenance de ces molécules à la même famille pharmacologique, les taxanes. 

Une enquête nationale de pharmacovigilance élargie au paclitaxel a été menée. Les résultats confirment que les taxanes partagent le profil des effets indésirables graves, ce qui impose des mesures de réduction de risques communes.

Anticiper et gérer les effets indésirables des taxanes
L'intérêt thérapeutique des taxanes en cancérologie est démontré.
Ces médicaments tiennent une place importante dans la prise en charge thérapeutique de nombreux cancers (prostate, poumon, sein) et leur utilisation n'est pas remise en question.

Dans ce contexte, l'ANSM et l'INCa publient un document à destination des professionnels de santé intitulé "mesures de réduction des risques associés aux taxanes" où il est rappelé qu'il convient :
  • de respecter les consignes de bon usage : se référer aux schémas posologiques validés et aux précautions d'emploi ;
  • d'anticiper les effets indésirables par une surveillance étroite des patients : face au risque de neutropénie et d'entérocolite, une surveillance par hémogramme doit être réalisée chez tous les patients traités par taxanes avant chaque nouvelle cure de chimiothérapie et entre les cures ;
  • de sensibiliser les professionnels de santé et les patients sur les risques de neutropénie, d'entérocolite, de neuropathie et de réaction d'hypersensibilité. Les patients doivent être informés des signes évocateurs d'une entérocolite, tels que des douleurs et une sensibilité abdominale, une fièvre et des diarrhées ;
  • d'envisager systématiquement une prophylaxie par G-CSF.

L'INCa proposera en octobre 2017 un avis d'expert sur :
  • la place du docétaxel et du paclitaxel dans le traitement des cancers du sein infiltrants non métastatiques 
  • et les conduites à tenir pour la gestion de certains effets indésirables potentiellement graves.

Pour aller plus loin
Docetaxel : levée de la recommandation d'éviter son utilisation dans le cancer du sein et renforcement de l'encadrement des pratiques - Communiqué (ANSM, 5 juillet 2017)

Mesures de réduction de certains risques associés aux taxanes (ANSM, 5 juillet 2017)
Profil de tolerance du docétaxel - Enquête de pharmacovigilance (ANSM, 5 juillet 2017)
Profil de tolérance du paclitaxel - Enquête de pharmacovigilance  (ANSM, 5 juillet 2017)

Sur VIDAL.fr
Cancer du sein localisé opérable : éviter temporairement le docétaxel (21 février 2017)

Sources : INCa (Institut National du Cancer), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2017-07-20

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