Baclofène et alcoolodépendance : un risque accru d'hospitalisations et de décès associé aux doses élevées

Par DAVID PAITRAUD -
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Un rapport publié par l'ANSM et la CNAMTs expose les données d'utilisation en vie réelle du baclofène sur une période de 7 ans, dans la population française. 

L'étude a inclus l'ensemble des patients traités par baclofène, qu'il s'agisse d'une utilisation dans le cadre de son indication en neurologie (traitement des spasticités) ou d'une utilisation hors-AMM comme c'est le cas de la dépendance alcoolique

Ce travail apporte de nouvelles informations sur le mode d'utilisation du baclofène en France en termes :
  • d'indications hors AMM, hors RTU ou en neurologie ;
  • de persistance du traitement après l'initiation du traitement ;
  • de doses employées ;
  • de profil de sécurité (association à un surrisque d'hospitalisation et de décès à doses élevées).
     
Pour l'ANSM, les résultats de cette étude (résumés ci-dessous) sont préoccupants et imposent une révision de la RTU du baclofène, qui a été reconduite en mars 2017. 

[édit 26 juillet]  Ces analyses, résultats et conséquences sur la RTU sont cependant contestés par certains addictologues, notamment par la Fédération Addiction et des experts membres du comité scientifique de l'ANSM dédié à cette question. [/édit 26 juillet]  
La persistance à 6 mois du traitement par baclofène hors neurologie est de 19 % si l'on tient compte des possibles interruptions de traitement et de 10 % sans interruption de traitement (illustration).

La persistance à 6 mois du traitement par baclofène hors neurologie est de 19 % si l'on tient compte des possibles interruptions de traitement et de 10 % sans interruption de traitement (illustration).


Utilisation du baclofène en France : une étude en vie réelle menée de 2009 à 2015
La CNAMTs (Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés) et l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) ont publié les résultats d'une étude sur l'utilisation du baclofène en France, dont les objectifs visaient à :
  • documenter les usages du baclofène,
  • évaluer le maintien du traitement dans la durée,
  • évaluer sa sécurité, notamment lorsqu'il est donné à fortes doses,
Ces paramètres ont été évaluées de manière comparative avec les traitements de la dépendance à l'alcool ayant une autorisation de mise sur le marché (acamprosate, naltrexone, nalméfène, disulfiram).

Ce travail a été mené en collaboration avec l'INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) sur la période de 2009 à 2015. Les données sont issues des bases de données du SNIIRAM (Système national d'information inter-régimes de l'Assurance Maladie) et du PMSI (Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information), reliées à celle du Centre d'épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDc).

L'ensemble des patients ayant reçu du baclofène a été inclus dans cette étude, toutes indications confondues (en neurologie ou hors neurologie).
Les auteurs ont distingué au sein de la cohorte des sous-groupes en fonction du motif de prescription (indication en neurologie ou indication hors-neurologie).

Une utilisation hors AMM devenue 
majoritaire, principalement dans la dépendance alcoolique
Le baclofène par voie orale (LIORESAL 10 mg comprimé sécable) a une AMM (autorisation de mise sur le marché) dans le traitement des contractures spastiques d'origine diverses (Cf. Monographie de LIORESAL).

Depuis 2014, l'ANSM a autorisé son utilisation dans la prise en charge des patients alcoolo-dépendants. Cette utilisation hors AMM est encadrée par une RTU (recommandation temporaire d'utilisation) qui a été reconduite en mars 2017 (notre article du 20 mars 2017).

Les données de l'étude montrent que le baclofène est désormais majoritairement utilisé hors de l'indication neurologique (Cf. Figure 1).

 
Figure 1 - Nombre de patients débutant un traitement par Baclofène en France entre 2009 et 2015, selon l'utilisation (d'après Rapport Baclofène Juin 2017)


Entre 2009 et 2015, plus de 2/3 des instaurations de traitement par baclofène correspondaient à une utilisation hors-AMM, principalement dans le traitement de la dépendance alcoolique. Cela représente 213 000 instaurations de baclofène hors neurologie contre 64 000 instaurations neurologiques (77 % versus 23 %). 
 
Répartition des instaurations de traitement sur la période 2009-2015 
  • environ 9 000 instaurations/an de traitement par baclofène en neurologie,
  • entre 14 000 et 52 000 instaurations annuelles hors neurologie, avec un pic d'instauration en 2014, c'est-à-dire lors de la mise en place de la RTU.
 
Des doses élevées minoritaires dans la population "hors neurologie" mais qui ont triplé en 2 ans
Les patients traités quotidiennement hors neurologie par baclofène à doses élevées (supérieures à 75 mg/j) sont minoritaires mais leur proportion a triplé en 2 ans, passant de 3 % en 2013 à 9 % en 2015 (en tenant compte des patients n'ayant qu'une seule délivrance et dont la dose n'a pu être calculée).

Parmi eux, un peu plus de 1 400 patients ont reçu des doses de baclofène supérieures à 180 mg par jour et 935 patients ont reçu des doses supérieures à 300 mg/jour, c'est-à-dire au-delà de la posologie maximale recommandée par l'ANSM dans le cadre de la RTU.

 
Figure 2 - Effectifs et proportions de patients débutant un traitement par Baclofène « hors neurologie » selon la dose quotidienne atteinte en fin de traitement, par année d'instauration (d'après Rapport Baclofène Juin 2017)


Des abandons de traitement dans plus de la moitié des cas
Autre enseignement de cette étude, le traitement par baclofène hors neurologie semble rapidement abandonné : plus de la moitié de ces patients (55 %) n'ont pas eu de seconde délivrance de ce médicament.
Ce comportement n'est pas propre au baclofène, puisqu'on 
l'observe également pour les médicaments indiqués dans la dépendance à l'alcool (48 %).

En termes de persistance, le maintien à 6 mois du traitement hors neurologie est de 19 % si l'on tient compte des possibles interruptions de traitement et de 10 % sans interruption de traitement.
Ces taux sont similaires à ceux observés avec les traitements autorisés dans les problèmes d'alcool (avec AMM), atteignant 19 % et 9 % avec et sans interruption de traitement respectivement (à noter cependant que pour ces derniers, la durée de traitement préconisée n'est pas nécessairement de 1 an et dépend de la molécule prescrite).

Ces résultats tranchent en revanche avec ceux obtenus chez les patients traités par baclofène dans ses indications neurologiques, dont plus de 60 % ont eu une seconde délivrance et plus de 42 % et 22 % étaient sous traitement à 6 mois, avec et sans interruption de traitement respectivement.

Autre phénomène, le nombre d'arrêts de traitement croît tandis que le nombre d'initiations décroît. En 2015, on note plus d'arrêt que d'instauration de traitement.

Identification d'un usage hors-AMM et hors-RTU
L'étude montre que 11 500 personnes âgées de plus de 80 ans ont été traitées par baclofène entre 2009 et 2015.

En outre, 8 000 traitements ont été instaurés par des spécialistes libéraux autres que des neurologues, psychiatre ou hépato-gastro-entérologues.
Parmi ces traitements, 3 000 ont été instauré par un rhumatologue.

Ces données suggèrent un usage hors-AMM et hors-RTU du baclofène, vraisemblablement dans le traitement de la démence et des douleurs rhumatologiques.
Ces usages n'ont pas été validés par l'ANSM.

[édit 26 juillet] Association dose-dépendante à une augmentation notable des risques d'hospitalisations et de décès  
Cette étude en vie réelle constate un risque accru d'hospitalisations et de décès chez les patients traités par baclofène à haute dose, en comparaison avec les médicaments autorisés pour traiter la dépendance à l'alcool.

Plus précisément, on observe :
  • une faible augmentation du risque d'hospitalisation par rapport aux traitements de l'alcoolo-dépendance chez les patients utilisant le baclofène aux doses faibles et modérées (inférieures à 75 mg/jour). Cette augmentation est estimée à 9 % aux doses inférieures à 30 mg/jour et à 12 % aux doses entre 30 et 75 mg/jour. Aucune augmentation du risque de décès associé à la prise de baclofène n'est constatée dans ces conditions posologiques ;
  • une augmentation modérée du risque d'hospitalisation (15 %) et un risque de décès multiplié par 1,5 par rapport aux traitements avec AMM de la dépendance à l'alcool, associé à la prise de baclofène entre 75 mg/jour et 180 mg/jour ;
  • pour des doses supérieures à 180 mg/jour, la fréquence des hospitalisations constatée est augmentée de 46 % (presque doublée) et le risque de décès est multiplié par 2,27 par rapport aux traitements de la dépendance à l'alcool. 

Les auteurs (non détaillés dans le rapport) constatent aussi une association avec une augmentation du risque d'intoxication, d'épilepsie (effet secondaire décrit comme possible avec le baclofène) et de mort inexpliquée (selon le certificat de décès).

Une RTU prochainement révisée
Face à ces données, l'ANSM fait part de sa préoccupation concernant le profil de sécurité du baclofène utilisé en dehors de l'indication neurologique, notamment lorsqu'il est utilisé à fortes doses. 

Elle annonce la révision de la RTU du baclofène dans l'alcoolo-dépendance, notamment en ce qui concerne les posologies. 

Par ailleurs, les résultats de cette étude seront pris en compte dans le cadre du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché du baclofène dans le traitement de l'alcoolo-dépendance qui est actuellement en cours d'évaluation à l'ANSM.

Cette demande a été déposée en mars par le laboratoire Ethypharm.

Contestation par certains addictologues de la méthodologie de l'étude, de ses résultats et d'une baisse consécutive de la posologie maximale dans la RTU
La Fédération Addiction, dans un communique de presse, ainsi que 5 membres du comité scientifique spécialisé temporaire "RTU baclofène dans le traitement de la dépendance à l'alcool" réuni par l'ANSM, estiment que cette étude pose des problèmes méthodologiques importants.

De plus, ces spécialistes soulignent que l'imputabilité au baclofène de ces hausses de risques n'est pas démontrée.

Selon eux, cela ne justifie donc pas une baisse de la posologie maximale autorisée par la RTU.
 [/édit 26 juillet] 

Pour aller plus loin
Résultats de l'étude sur les usages et la sécurité du baclofène en France entre 2009 et 2015 - Communiqué (ANSM, 3 juillet 2017)

Le Baclofène en vie réelle en France entre 2009 et 2015. Usages, persistance et sécurité, et comparaison aux traitements des problèmes d'alcool ayant une autorisation de mise sur le marché (Rapport ANSM/Assurance Maladie/Inserm, 3 juillet 2017)
RTU du baclofène dans le traitement de la dépendance alcoolique (ANSM, mars 2017)
Baclofène : "Le danger des doses élevées n'est pas établi", Francis ABRAMOVICI, Xavier AKNINE, Bernard GRANGER, Paul KIRITZE-TOPOR, Claude MAGNIN, membres du comité scientifique spécialisé temporaire "RTU baclofène dans le traitement de la dépendance à l'alcool" réuni par l'ANSM, Nouvel Observateur, 14 juillet 2017
Restriction par l'ANSM de la prescription du baclofène : préservons la qualité de la prise en charge des patients, communiqué de pressed de la Fédération Addictions, 11 juillet 2017


Sur VIDAL.fr
Baclofène et alcool : RTU prolongée d'1 an en attendant la publication des études et l'AMM ? (20 mars 2017)
Baclofène et dépendance alcoolique : un surrisque probable d'apnées sévères du sommeil à prendre en compte (9 juin 2016)
Baclofène : la recommandation temporaire d'utilisation (RTU) a été accordée. Modalités pratiques (14 mars 2014)

Sources : Assurance Maladie, Inserm, ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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