Hyperparathyroïdie secondaire : PARSABIV (ételcalcetide), premier médicament calcimimétique injectable

Par DAVID PAITRAUD -
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PARSABIV solution injectable est un nouveau médicament hospitalier indiqué dans le traitement de l'hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les patients adultes hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique

Son principe actif, l'ételcalcetide, est le premier agent calcimimétique administré par voie intraveineuse (IV), soit dans la ligne veineuse du circuit de dialyse en fin de séance d'hémodialyse, soit par voie IV  après la phase restitution.

Selon les résultats d'une étude comparative versus MIMPARA (cinacalcet), un calcimimétique administré par voie orale en prise quotidienne, PARSABIV a été non inférieur en termes de
diminution > 30 % du taux sérique moyen de PTHi (parathormone intacte) pendant la phase d'évaluation (semaine 20 à 27 du traitement) par rapport à l'inclusion.

Selon la Commission de la transparence (avis du 19 avril 2017), le service médical rendu (SMR) de PARSABIV est important dans son indication d'AMM. La Commission considère qu'il n'apporte pas d'amélioration du SMR (ASMR V) et que sa place dans la stratégie thérapeutique est celle d'un traitement de 2e intention en cas d'échec des traitements conventionnels déjà disponibles (chélateurs du phosphate, analogues de la vitamine D), chez les patients nécessitant un contrôle de la PTHi sérique conformément aux recommandations KDIGO 2009.

PARSABIV est disponible sous 3 dosages : 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, présentés sous forme de flacons, à conserver au réfrigérateur.
La solution injectable est administrée en bolus intraveineux 3 fois par semaine, à une dose initiale recommandée de 5 mg par injection.
La posologie doit être adaptée en fonction du taux de PTH et du taux de calcium sérique

Le calcium sérique doit être surveillé avant et pendant le traitement et le traitement ne doit pas être instauré si la calcémie n'est pas corrigée.
Une surveillance étroite de la calcémie doit par ailleurs être instaurée chez les patients à risque de QT long ou présentant un syndrome de QT long.

PARSABIV est agréé aux collectivités.
La parathormone est une hormone peptidique hypercalcémiante et hypophosphatémiante sécrétée par les glandes parathyroïdes (illustration @Emw sur Wikimedia).

La parathormone est une hormone peptidique hypercalcémiante et hypophosphatémiante sécrétée par les glandes parathyroïdes (illustration @Emw sur Wikimedia).


Premier agent calcimimétique par voie intraveineuse
PARSABIV solution injectable est un nouveau médicament hospitalier indiqué dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) chez les patients adultes hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC).

Son principe actif, l'ételcalcétide, est un agent calcimimétique qui induit une diminution de la sécrétion de PTH (parathormone) en se liant au récepteur sensible au calcium et en l'activant.
La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium et de phosphate.

PARSABIV est le premier calcimimétique administré par voie intraveineuse, soit dans la ligne veineuse du circuit de dialyse en fin de séance d'hémodialyse, soit par voie IV  après la phase restitution.
L'autre médicament calcimimétique disponible sur le marché et indiqué dans le traitement de l'HPTS chez les patients dialysés, MIMPARA comprimé pelliculé (cinacalcet), est administré par voie orale.


PARSABIV non inférieur à MIMPARA
L'efficacité et la tolérance de PARSABIV ont été comparées à celles de MIMPARA (comparateur pertinent) au cours d'une étude multicentrique de non infériorité (étude 20120360), randomisée en double aveugle, ayant inclus 683 patients hémodialysés et ayant une HPTS (PTH sérique avant dialyse > 500 pg/mL) liée à l'IRC.

Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients ayant une diminution supérieure à 30 % du taux sérique moyen de PTHi (PTH intacte) pendant la phase d'évaluation (semaine 20 à 27 du traitement) par rapport à l'inclusion.

Les résultats de cette étude ont démontré la non-infériorité de PARSABIV par rapport à MIMPARA en population per protocole (77,9 % vs 65,5 % respectivement, différence stratifiée : -12,4 ; IC95% [-19,7 ; -5,1]), comme dans la population incluse (différence stratifiée : -10,5 ; IC95 % [-17,4 ; -3,5]).

Deux autres études randomisées versus placebo (études 20120229 et 20120230) ayant inclus un total de 1 023 patients ont montré la supériorité de PARSABIV en termes de diminution > 30 % du taux sérique moyen de PTH pendant la phase d'évaluation par rapport à l'inclusion (critère principal de jugement).

SMR important, ASMR absente, traitement de 2de intention 
Sur la base des données disponibles, la Commission de la transparence a attribué un SMR (service médical rendu) important à PARSABIV (Cf. 
avis du 19 avril 2017).

La Commission considère que PARSABIV n'apporte pas d'amélioration du SMR (ASMR V) par rapport à MIMPARA dans son indication d'AMM compte tenu de l'absence de données d'efficacité en termes de morbimortalité et d'amélioration de la qualité de vie, et de la plus grande fréquence des hypocalcémies et des troubles cardiaques dans le groupe de patients traités par PARSABIV par rapport au groupe traité par MIMPARA.

Dans le rapport public d'évaluation européen (EPAR) de PARSABIV, les risques importants suivants ont été identifiés : hypocalcémie, aggravation d'une insuffisance cardiaque, allongement de QT secondaire à l'hypocalcémie et risques potentiels importants d'arythmie ventriculaire, réactions à l'injection et hypersensibilité, convulsions, fractures, co-administration d'ételcalcetide et de cinacalcet.

Selon la Commission de la transparence, PARSABIV constitue un traitement de seconde intention, en cas d'échec des traitements conventionnels déjà disponibles (chélateurs du phosphate, analogues de la vitamine D), chez les patients nécessitant un contrôle de la PTHi sérique conformément aux recommandations KDIGO 2009 (Kidney Disease : Improving Global Outcomes).

PARSABIV en pratique
PARSABIV se présente en flacon de solution injectable à usage unique, à 
conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C, dans son emballage et à l'air de la lumière.

Trois dosages sont disponibles : 
2,5 mg, 5 mg et 10 mg.

La dose initiale recommandée d'ételcalcetide est de 5 mg,  administrée par injection en bolus 3 fois par semaine. Le nombre d'administration ne doit pas dépasser 3 par semaine.

La solution injectable de PARSABIV ne doit pas être diluée avant administration. 
Elle est injectée dans la ligne veineuse du circuit de dialyse en fin de séance d'hémodialyse pendant la phase de restitution, ou par voie intraveineuse après la phase de restitution

En cas d'administration pendant la phase de restitution, au moins 150 mL de solution de restitution doivent être administrés après l'injection. 

Si la phase de restitution est terminée et que PARSABIV n'a pas été administré, l'administration peut être effectuée par voie intraveineuse et suivie d'un rinçage avec au moins 10 mL de solution injectable de NaCl.

Mesurer et corriger la calcémie AVANT d'administrer PARSABIV ou d'adapter la posologie
La calcémie corrigée doit être égale ou supérieure à la limite inférieure des valeurs normales avant l'administration de la première dose de PARSABIV, ainsi qu'avant l'augmentation de la dose ou la reprise du traitement après interruption. Si ce n'est pas le cas, le traitement ne doit pas être instauré.

Après l'instauration du traitement, la calcémie doit être mesurée :
  • au cours de la semaine suivant l'instauration du traitement ou suivant chaque adaptation posologique ;
  • toutes les 4 semaines environ en phase d'entretien. 

En cas de diminution cliniquement significative de la calcémie corrigée en dessous de la limite inférieure des valeurs normales et/ou d'apparition de symptômes d'hypocalcémie, une prise en charge adaptée avec des suppléments de calcium, des chélateurs du phosphate ou des analogues de la vitamine D doit être mise en place (Cf. Monographies VIDAL de PARSABIV). 

Le taux de calcium sérique doit être étroitement surveillé chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite d'origine cardiaque ou toute autre affection prédisposant à l'allongement de l'intervalle QT et à l'arythmie ventriculaire.

Adapter la posologie par titration

L'ajustement individuel est réalisé par titration à des doses comprises entre 2,5 mg et 15 mg
La dose peut être augmentée par paliers de 2,5 mg ou 5 mg, en respectant un intervalle d'au moins 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 15 mg, 3 fois par semaine, afin d'obtenir le taux cible de parathormone (PTH) souhaité.

L'adaptation posologique doit tenir compte du taux de PTH et du taux de calcium sérique
Le taux de PTH doit être mesuré :
  • 4 semaines après l'instauration du traitement ou après chaque adaptation posologique
  • et tous les 1 à 3 mois environ pendant la phase d'entretien

Identité administrative
  • Liste I
  • Dosage à 2,5 mg :
    • flacon unitaire, CIP 3400930078747
    • boîte de 6 flacons, CIP 3400930078754
    • boîte de 12 flacons, CIP 3400930078778
  • Dosage à 5 mg :
    • flacon unitaire, CIP 3400930078785
    • boîte de 6 flacons, CIP 3400930078792
    • boîte de 12 flacons, CIP 3400930078808
  • Dosage à 10 mg :
    • flacon unitaire, CIP 3400930078815
    • boîte de 6 flacons, CIP 3400930078839
    • boîte de 12 flacons, CIP 3400930078846
  • Agrément aux collectivités 
  • Laboratoire Amgen 

Pour aller plus loin
Arrêté du 12 juin 2017 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 14 juin 2017 - texte 10)

Avis de la Commission de la transparence sur PARSABIV (HAS, 19 avril 2017)
Recommandations KDIGO de bonnes pratiques cliniques pour le diagnostic, l'évaluation, la prévention et le traitement des troubles minéraux et osseux associes aux maladies rénales chroniques (TMO-MRC) 2009

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2017-07-20

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