Grossesse : la HAS recommande d’intégrer les tests ADN dans le dépistage de la trisomie 21

Par Jean-Philippe RIVIERE -
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La Haute Autorité de Santé recommande désormais de que les femmes enceintes puissent accéder au test ADN libre circulant de la trisomie 21 (test ADNlcT21). Cet accès sera possible si le niveau de risque, estimé par le dépistage combiné du 1er trimestre, est compris entre 1 sur 1000 et 1 sur 51.
 
Ce test, qui recherche dans le sang maternel une surreprésentation du chromosome 21 dans l’ADN libre circulant, pourrait permettre d’éviter de nombreuses amniocentèses, qui comportent un risque faible mais existant de décès du fœtus.
 
Attention : l’arrêté prévoyant son remboursement n’est pas encore paru. Notons cependant que depuis mai 2017, l’AP-HP (Assistance Publique Hôpitaux de Paris) le propose gratuitement aux patientes qui utilisent ses maternités.
Le séquençage génétique de l’ADN fœtal peut être effectué à partir d’une simple prise de sang de la future mère (illustration).

Le séquençage génétique de l’ADN fœtal peut être effectué à partir d’une simple prise de sang de la future mère (illustration).


Première étape toujours recommandée par la HAS : le dépistage combiné
Le dépistage combiné s'effectue au premier trimestre de la grossesse (entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée + 6 jours).
 

Il associe une mesure de la taille de la clarté nucale à l'échographie (plus elle est élevée, plus le risque de trisomie 21 est élevé) et le dosage de marqueurs sériques : dosage de la Pregnancy-Associated Plasma Protein-A (PAPP-A) et dosage de la forme libre de l'hormone chorionique gonadrophine humaine (hCG).
 
Ces deux éléments combinés à l'âge maternel permettent de calculer un niveau de risque estimé pour les femmes d'avoir un enfant porteur de la trisomie 21.

La réalisation du caryotype foetal par amniocentèse, examen relativement efficace mais comportant des risques
Si le risque calculé est supérieur à 1 sur 250, une amniocentèse (ou une choriocentèse) était jusqu'à présent proposée à la femme enceinte, afin d'analyser le génome des cellules du fœtus contenues dans le liquide amniotique prélevéde rechercher une trisomie (21, ou 18, ou 13) et de confirmer ou infirmer le diagnostic.
 
Mais cet examen est invasif et comporte un risque, estimé actuellement autour d' 1 sur 1 000, de perte du fœtus.
 
Or en 2014, environ 18 500 femmes enceintes ont dû subir un tel examen à but diagnostic (750 ont vu le diagnostic de trisomie 21 confirmé). Théoriquement, 18 ou 19 ont donc malheureusement perdu leur foetus à cause de cet examen invasif
 
Les tests ADNlcT21 , ou "tests ADN", très fiables et non invasifs
Comme évoqué en introduction, les tests ADN sont des tests de recherche d'une surreprésentation de chromosomes 21 dans l'ADN circulant dans le sang la mère.
 
Plus précisdément, un robot extraie l'ADN du sang maternel, qui comporte de l'ADN maternel, mais aussi de l'ADN foetal, en raison de cellules fœtales circulantes dans le sang de la mère.
 
Ensuite, "le séquençage permet de compter l'ensemble des fragments d'ADN circulants et de mettre en évidence un excès de fragments provenant du chromosome 21 en cas de trisomie chez le fœtus, ou d'autres chromosomes (notamment les 13 et 18)", précise cette page du site de l'AP-HP, qui dispose d'une plateforme pour réaliser ces tests (cf infra).
 
En 2015, la HAS a conclu à une performance élevée de ces tests : taux de détection de trisomie 21 supérieur à 99 %, contre 80 % seulement pour le dépistage classique, et taux de faux positif inférieur à 1%.
 
La HAS recommande l'utilisation de ces tests avant une éventuelle amniocentèse de confirmation, pour un risque estimé entre 1 sur 1 000 et 1 sur 51
Devant ces performances et l'absence de risque de perte du fœtus, la HAS recommande d'utiliser ces tests ADN en cas de risque estimé par le dépistage combiné de 1 sur 1 000 à 1 sur 51 (ou à défaut après un dépistage par marqueurs sériques seuls au 2ème trimestre).
 
Si le résultat est négatif, l'amniocentèse est évitée (et donc le risque de fausse couche).

Si le résultat est positif, la HAS rappelle qu'il faudra tout de même effectuer un caryotype foetal "pour poser le diagnostic".
 
En cas de risque élevé supérieur ou égal à 1 sur 50, la HAS recommande de réaliser d'emblée un caryotype via amniocentèse, mais "en intégrant la possibilité pour celles qui le souhaiteraient de réaliser dans un premier temps un test ADN".
 
Assurance qualité, information des femmes  et formation des professionnels
La HAS souhaite l'extension du système d'assurance-qualité à la réalisation des tests ADN (définition de critères de performances minimales de ces tests, délai de rendu des résultats, harmonisation du format de rendu des résultats par exemple).
 
Elle rappelle également l'importance de l'information des femmes enceintes dès la première consultation comme à chaque étape du dépistage (des documents pédagogiques seront élaborés sous l'égide de la HAS).
 
L'agence précise qu'il faudra aussi former les professionnels de santé afin qu'ils accompagnent au mieux les femmes enceintes et les couples dans leurs choix.
 
Une amélioration attendue du dépistage de la trisomie 21
La HAS souhaite évaluer l'impact en vie réelle de l'intégration des tests ADN libre circulant de la trisomie 21 et de la modification des seuils de risque.
 
Avec la mise en œuvre de ces tests ADN dans les conditions décrites ci-dessus, la HAS espère que le taux de détection augmentera "d'environ 15 %", tandis que le nombre de caryotypes fœtaux (amniocentèses donc) "serait divisé par 4".
 
Un décret a été publié pour intégrer ces tests ADN, mais il faut encore un arrêté pour leur remboursement
Un décret publié au Journal Officiel le 7 mai 2017 et signé par Marisol Touraine, ancienne ministre de la santé, a prévu "l'introduction dans la liste des examens de diagnostic prénatal des examens de génétique portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel".
 
Mais les conditions de prescription et surtout de remboursement n'ont pas encore été instaurées. Il est prévu qu'elles le soient par un arrêté, ce que fera probablement Agnès Buzyn, nouvelle ministre de la santé.
 
A l'AP-HP, les tests ADN sont déjà remboursés pour les femmes enceintes à risques
"Grâce aux financements reçus dans le cadre de son inscription au référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN)", l'AP-HP propose déjà le remboursement total de cet examen aux patientes suivies dans toutes ses maternités, par le biais de l'utilisation des équipements de la plateforme de séquençage haut débit du service de génétique et biologie moléculaire de l'hôpital Cochin.
 
L'avis du Comité consultatif National d'Etique (CCNE)
 
En avril 2013, le CCNE considérait  que, malgré leur coût, il fallait autoriser ces tests ADN, en raison du "progrès du point de vue éthique" constitué par l'amélioration technique du dépistage.

Au-delà de ce test, vu l'effondrement du coût du séquençage du génome, le CCNE s'interrogeait sur la tentation possible de séquencer systématiquement le sang fœtal, sans signe d'appel ou risque connu, ce qui exposerait à des risques d'augmentation des avortements (tests ADN effectués avant la 14e semaine de grossesse).
 
Un tel séquençage pourrait même s'effectuer en amont, lors d'une fécondation in vitro, avec alors un risque de "bébé à la carte", d'eugénisme.
 
D'où une nécessaire vigilance éthique sur l'évolution, parfois fulgurante, des techniques et connaissances…

 
En savoir plus :

Trisomie 21 : la HAS actualise ses recommandations concernant le dépistage prénatal de la trisomie 21, HAS, 17 mai 2017

Décret n° 2017-808 du 5 mai 2017 relatif à l'introduction dans la liste des examens de diagnostic prénatal des examens de génétique portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel, JORF n°0108 du 7 mai 2017

Ouverture de la 1ère plateforme en France de dépistage automatisé des aneuploïdies fœtales par analyse de l'ADN circulant, AP-HP, 4 mai 2017

Questions éthiques associées au développement des tests génétiques fœtaux sur sang maternel, avis n°120 du CCNE rendu public le 25 avril 2013
 
Sur VIDAL.fr :

Test génétique foetal de la trisomie 21 : avis, propositions et interrogations du Comité d'Ethique (avril 2013)

Sources : Assistance Publique-Hopitaux de Paris, HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2017-07-20

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