Cancer du sein : IBRANCE gélule (palbociclib) désormais disponible en ville

Par DAVID PAITRAUD -
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Le médicament antinéoplasique IBRANCE gélule (palbociclib) peut désormais être délivré en pharmacie de ville, avec une prise en charge à 100 %
Depuis janvier 2017, IBRANCE était uniquement distribué à l’hôpital. La mise à disposition dans le circuit officinal met fin au dispositif de rétrocession dont bénéficiait jusqu’à présent ce médicament. 

IBRANCE est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH+) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 (HER2-négatif), en association :
  • avec un inhibiteur de l’aromatase ;
  • avec le fulvestrant (FASLODEX) chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH).

Le principe actif d’IBRANCE est le palbociclib, un inhibiteur des protéines kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6.

Sur la base de ces données lors de son évaluation (études PALOMA-2 et PALOMA-3), la Commission de la transparence considère que le SMR d'IBRANCE est important et l'amélioration du SMR mineure (ASMR IV) par rapport au létrozole ou au fulvestrant dans la prise en charge du cancer du sein RH+/HER2- au stade avancé chez les femmes ménopausées
.

La prescription d'IBRANCE est hospitalière, réservée aux spécialistes en cancérologie et oncologie médicale.

IBRANCE est remboursable à 100 %. Son prix public (hors honoraire de dispensation) s'élève à 2 860,28 euros (21 comprimés) quel que soit le dosage (75 mg, 100 mg, 125 mg).


La prise en charge d'IBRANCE est restreinte aux femmes ménopausées et sans atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme.
IBRANCE est indiqué dans la prise en charge du cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+ et HER2-négatif (illustration).

IBRANCE est indiqué dans la prise en charge du cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+ et HER2-négatif (illustration).


Nouvel antinéoplasique dans la prise en charge du cancer du sein
Un nouveau médicament anticancéreux est disponible en pharmacie de ville
IBRANCE gélule
Son principe actif, le palbociclib, est une nouvelle substance de la classe des inhibiteurs des protéines kinases qui agit en inhibant les kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK 4/6).  

IBRANCE est indiqué dans le traitement du cancer du sein (Cf. VIDAL Reco "Cancer du sein") localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]-négatif) :
  • en association avec un inhibiteur de l'aromatase ;
  • en association avec le fulvestrant (FASLODEX) chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH).

Trois dosages sont commercialisés : 75 mg, 100 mg et 125 mg.

IBRANCE fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (CfInfos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée).
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Déclarer un effet indésirable : mode d'emploi).

De l'hôpital à la ville
De novembre 2015 à janvier 2017, le palbociclib a fait l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte en France.
Depuis le 16 janvier 2017, IBRANCE était commercialisé uniquement dans les établissements hospitaliers. 
IBRANCE était inscrit sur la liste de rétrocession et rétrocédable aux patientes éligibles (c'est-à-dire entrant dans le cadre de l'indication de l'ATU de cohorte précédant l'obtention de l'AMM). 
La mise à disposition en pharmacie de ville met fin au dispositif de rétrocession.

Un gain en termes de survie sans progression, sans bénéfice en termes de survie globale et au détriment de la tolérance
Dans son avis du 3 mai 2017, la Commission de la transparence a évalué l'efficacité et la tolérance du palbociclib dans le traitement du cancer du sein RH+/HER2- localement avancé ou métastatique sur la base principalement de 2 études de phase III, randomisées, en double aveugle : PALOMA-2 (en association au létrozole) et PALOMA-3 (en association au fulvestrant). 


Selon les résultats de l'étude PALOMA-2 (NEJM 2016), conduite chez 666 patientes ménopausées non traitées au préalable et n'ayant pas reçu d'inhibiteur de l'aromatase dans le cadre d'un traitement adjuvant dans les 12 mois précédant l'inclusion, la supériorité de l'ajout du palbociclib au létrozole a été démontrée en termes de médiane de survie sans progression (SSP) déterminée par l'investigateur (critère de jugement principal) : 24,8 mois versus 14,5 mois, soit un gain absolu de 10,3 mois (HR = 0,576 IC95% = [0,463 ; 0,718]), p < seuil prévu de 0,00135.

Concernant les résultats de l'étude PALOMA-3 (NEJM 2015 et Lancet Oncol 2016), menée auprès de 521 patientes ménopausées ou pré/périménopausées prétraitées par une hormonothérapie en situation adjuvante ou métastatique, la supériorité de l'ajout du palbociclib au fulvestrant a été démontrée lors d'une analyse intermédiaire prévue au protocole en termes de médiane de survie sans progression déterminée par l'investigateur (critère de jugement principal) : 9,2 mois versus 3,8 mois, soit un gain absolu de 5,4 mois (HR=0,422 IC95% = [0,318 ; 0,560]), p < seuil prévu de 0,00135.

Dans ces deux études, aucune différence n'a été mise en évidence en termes de survie globale (critère secondaire hiérarchisé) avec, dans l'étude PALOMA-2, 95 décès (21 %)  et 38 décès (17 %) dans les groupes palbociclib et placebo respectivement, et dans l'étude PALOMA-3, 71 décès (20,5 % et 41 décès (23,6 %) dans les groupe palbociclib et placebo respectivement.

En termes de tolérance, plus d'effets indésirables de grade > ou = 3 ont été observés dans le groupe palbociclib que dans le groupe placebo dans les deux études. Le principal risque important identifié dans le plan de gestion des risques dIBRANCE est la myélotoxicité (neutropénie, anémie, thrombopénie pouvant être de grade 3 ou plus).

Peu de données sont disponibles chez les femmes non ménopausées, celles-ci ayant été exclues dans l'étude PALOMA-2 et n'ayant représentées que 20 % des patientes de l'étude PALOMA-3.


SMR important et ASMR IV chez les femmes ménopausées
Sur la base des données disponibles, la Commission considère qu'IBRANCE apporte un service médical rendu (SMR) :
  • important dans le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+ et HER2- sans atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme, en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie ;
  • insuffisant chez les femmes non ménopausées et/ou avec atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme
La Commission estime par ailleurs qu'IBRANCE apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport au létrozole ou au fulvestrant dans la prise en charge du cancer du sein RH+/HER2- au stade avancé chez les femmes ménopausées.

IBRANCE en pratique
La posologie d'IBRANCE suit un schéma 3/1 sur un cycle de 4 semaines (28 jours), c'est-à-dire :
- 3 semaines (21 jours) consécutives de traitement par IBRANCE à la dose recommandée de 125 mg 1 fois par jour ;
- puis 1 semaine sans traitement par IBRANCE.
Le traitement par IBRANCE doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé chez le patient ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
  • Consignes d'administration
La gélule doit être prise :
- approximativement à la même heure chaque jour
- avec de la nourriture, de préférence au cours d'un repas, afin de garantir une exposition constante au palbociclib. 
 
  • Ajustement du traitement 
Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle. 
Une toxicité hématologique ou non hématologique peut survenir en cours de traitement.
Selon les situations, il peut être décidé d'interrompre temporairement le traitement, de réduire la dose quotidienne, ou d'arrêter définitivement le traitement.
Les dosages d'IBRANCE à 100 mg et à 75 mg sont utilisés si une réduction de la dose est nécessaire. 

 
  • Surveillance hématologique pendant le traitement
En raison du risque de toxicité hématologique, une numération formule sanguine doit être réalisée :
- avant le début du traitement par IBRANCE, 
- et au début de chaque cycle, ainsi qu'au jour 15 des 2 premiers cycles
- et selon les indications cliniques.

Une numération absolue des neutrophiles (NAN) supérieure ou égale à 1 000/mm3 et une numération plaquettaire supérieure ou égale à 50 000/mm3 sont recommandées pour recevoir IBRANCE.

La surveillance doit également porter sur des signes cliniques évocateurs, dont la fièvre (infections). Tout épisode de fièvre doit conduire le patient à consulter le médecin.

Conseils aux patients 
Le palbociclib ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (inhibiteur puissant du CYP3A), en raison du risque d'augmentation de la toxicité du palbociclib.

L'utilisation de préparations à base de millepertuis est contre-indiquée (inducteur puissant du CYP3A) en raison du risque de diminution de l'efficacité du palbociclib.

Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace, au cours du traitement et après celui-ci, pendant :
  • au moins 3 semaines pour les femmes,
  • ou 14 semaines pour les hommes.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en cancérologie et oncologie médicale
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • Remboursable à 100 % (Journal officiel du 23 mars 2018 - texte 18) uniquement chez les femmes ménopausées et sans atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme
    • IBRANCE 75 mg, boîte de 21, CIP 3400930075272, prix public = 2 860,28 euros
    • IBRANCE 100 mg, boîte de 21, CIP 3400930075296, prix public = 2 860,28 euros
    • IBRANCE 125 mg, boîte de 21, CIP 3400930075302, prix public = 2 860,28 euros
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 23 mars 2018 - texte 19)
  • Laboratoire Pfizer

Pour aller plus loin 
RCP européen d'IBRANCE (EMA, 9 novembre 2016)
Avis de la Commission de la transparence (HAS, 3 mai 2017)


Les études pivot
Finn RS et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1925-36
Tuner NC et al. Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 209-19 

Tuner NC et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 425-39
 

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2018-04-19

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