Valproate et grossesse : un risque de malformations congénitales majeures 2 à 4 fois supérieur

Par DAVID PAITRAUD -
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Le programme d'études pharmaco-épidémiologiques sur l’exposition au valproate et autres traitements de l’épilepsie et des troubles bipolaires au cours de la grossesse a livré les résultats de son 2e volet sur le risque de malformations congénitales majeures (MCM) associé à ces médicaments selon l'indication

Ces résultats montrent que, par rapport à la population non exposée, ce risque est globalement multiplié par 4 chez les patientes enceintes traitées par valproate pour une épilepsie et par 2 en cas de traitement pour un trouble bipolaire.

Selon les auteurs, entre 2 150 et 4 100 enfants nés vivants et atteints d’au moins une malformation congénitale majeure auraient été exposés in utero au valproate, sur la période de 1967 à 2016. Les enfants nés de mère traitée par valproate pour une épilepsie sont représentés majoritairement.

Pour les autres anti-épileptiques et les autres médicaments indiqués dans les troubles bipolaires, une augmentation du risque de certaines malformations congénitales est observée mais ce risque apparaît moins marqué qu'avec le valproate. 

La prochaine étape de ce programme vise à évaluer le risque de troubles neuro-développementaux chez des enfants exposés in utero au valproate. Les résultats d'une étude exploratoire en cours sont attendus pour le second semestre 2017.
Le caractère hautement tératogène du valproate est confirmé par les résultats du 2e volet du programme d'études pharmacoépidémiologique (illustration).

Le caractère hautement tératogène du valproate est confirmé par les résultats du 2e volet du programme d'études pharmacoépidémiologique (illustration).


Une exposition au valproate différente selon l'indication
L'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) et la CNAMTS (Caisse Nationale de l'Assurance Maladie des Travailleurs Salariés) publient les résultats du deuxième volet du programme d'études pharmaco-épidémiologiques sur l'exposition au valproate et aux autres traitements de l'épilepsie et des troubles bipolaires au cours de la grossesse

Le premier volet de ce programme a été publié en août 2016 (Cf. Encadré 1 et notre article du 25 août 2016).

Encadré 1 - Résumé des enseignements du 1er volet 
  • Persistance d'un niveau élevé d'exposition à l'acide valproïque parmi les femmes enceintes et en âge de procréer : 50 000 en 2016.
  • Exposition très variable selon le motif de prescription : 
    • exposition prolongée pendant toute la durée de la grossesse fréquente pour les spécialités indiquées dans l'épilepsie : 68 % des grossesses exposées au 2e trimestre et 66 % au 3e trimestre,
    • exposition plus courte, majoritairement limitée au premier trimestre de grossesse, pour les spécialités indiquées dans les troubles bipolaires : 15 % des grossesses exposées au 2e trimestre et 14 % au 3e trimestre.

Dans ce second volet, les objectifs visés étaient d'estimer en France le risque de malformations congénitales majeures (MCM) associé à l'exposition in utero 
  • à l'acide valproïque ou à ses dérivés selon la pathologie traitée (épilepsie ou troubles bipolaires) ;
  • aux autres traitements de l'épilepsie et des troubles bipolaires en France.

L'analyse réalisée à partir des données issues du SNIIRAM (système national interrégimes de l'assurance maladie) porte sur les grossesses terminées entre le 1er janvier 2011 et le 31 mars 2015, soit près de 2 millions de femmes enceintes.
Parmi elles, 2 321 ont été exposées au valproate dont :
  • 1 345 (0,7 pour 1000) étaient traitées pour une épilepsie ;
  • 978 (0,5 pour 1000) étaient traitées pour des troubles bipolaires.

L'indication "épilepsie" associée à un risque de MCM multiplié par 4
L'épilepsie est l'indication pour laquelle le risque de MCM est le plus élevé, en cas d'exposition au valproate pendant la grossesse.
Ce risque est globalement 4 fois plus élevé chez les enfants nés d'une femme traitée par valproate pour une épilepsie (46,5 pour 1 000) par rapport à un enfant né d'une femme non traitée (10,2 pour 1 000) ou à un enfant exposé in utero à la lamotrigine.

Ce risque augmente avec la dose d'acide valproïque délivrée pendant la grossesse.
Plus particulièrement, un spina bifida, des cardiopathies, une fente palatine, un hypospadias, une polydactylie pré-axiale et une craniosténose sont les MCM pour lesquelles le risque est le plus élevé en cas d'exposition in utero à l'acide valproïque.


Un risque de MCM multiplié par 2 dans l'indication "troubles bipolaires" 
Chez les enfants nés de femmes traitées par valproate pour des troubles bipolaires, le risque de MCM apparaît 2 fois plus élevé par aux enfants non exposés à cette substance in utero (22,2 pour 1 000 versus 10,2 pour 1 000 respectivement).
Aucune relation dose-effet n'a été mise en évidence. 

Pour les auteurs, la différence du niveau de risque selon la pathologie résulte probablement d'un niveau d'exposition plus faible chez les femmes traitées pour un trouble bipolaire, par rapport à celles traitées pour une épilepsie (Cf. Encadré 1).

Les raisons évoquées sont les fréquentes interruptions précoces de traitement et l'observance probablement moins bonne chez les patients présentant un trouble bipolaire.
Ces éléments pourraient expliquer que le risque de MCM est moins élevé que pour le traitement de l'épilepsie. 

Au total, 2 150 à 4 100 enfants présentant une MCM auraient été exposés au valproate depuis 1967
A partir des données recueillies, les auteurs ont évalué le nombre de cas de MCM parmi les enfants exposés in utero à l'acide valproïque en France depuis sa commercialisation, c'est-à-dire depuis 1967.

Sur cette période de 49 ans (1967 - 2016), 2 150 (fourchette basse) à 4 100 (fourchette haute) enfants nés vivants et exposés in utero à l'acide valproïque auraient été atteints d'au moins 1 MCM, avec une répartition inégale selon le contexte pathologique d'utilisation :
  • 1 900 à 3 800 enfants exposés in utero à l'acide valproïque dans un contexte d'épilepsie ;
  • 250 à 300 enfants exposés in utero à l'acide valproïque dans un contexte de troubles bipolaires.

Autres médicaments de l'épilepsie : un risque de MCM moins marqué et pas toujours significatif
Concernant les autres médicaments de l'épilepsie et des troubles bipolaires, le risque de malformation congénitale majeure existe mais apparaît globalement moins marqué qu'avec le valproate.

Des différences sont observées en fonction des substances (Cf. Tableaux I et II).

 
Tableau 1 : risque de MCM associé aux autres médicaments
contre l'épilepsie
Substances Risque de MCM
Lamotrigine Risque plus élevé de communication interauriculaire (par rapport à la population non exposée)
Carbamazépine L'augmentation de risque de fente palatine n'est pas statistiquement significatif
Prégabaline Risque significativement plus élevé de coarctation de l'aorte
Clonazépam Risque significativement plus élevé de microcéphalie
Topiramate Risque significativement plus élevé de fente labiale
Phénobarbital Risque significativement plus élevé de communication inter-ventriculaire
Lévétiracetam
oxcarbazépine 

et gabapentine
Le risque des 26 MCM étudiées ne différait pas
Tableau 2 - Risque de MCM associé aux autres médicaments indiqués
dans les troubles bipolaires
Substance Risque de MCM
Rispéridone Risque significativement plus élevé de communication inter-auriculaire (comparativement à la population non exposée) ;
Quétiapine Risque significativement plus élevé de pied-bot
Lithium Risque significativement plus élevé de coarctation de l'aorte
Aripiprazole et olanzapine Le risque des 26 MCM étudiées ne différait
 
Alors que l''ANSM finalise actuellement cette évaluation approfondie du risque tératogène des antiépileptiques, les troubles neurodéveloppementaux font l'objet d'une étude exploratoire dont les résultats sont attendus pour le second semestre 2017.

Pour aller plus loin
Malformations congénitales chez les enfants exposés in utero au valproate et aux autres traitements de l'épilepsie et des troubles bipolaires - Communiqué (ANSM, 20 avril 2017)

Synthèse : exposition in utero à l'acide valproïque et aux autres traitements de l'épilepsie et des troubles bipolaires et risque de malformations congénitales majeures (MCM) en France (ANSM, avril 2017)

Sur VIDAL.fr
Epilepsie et grossesse : pictogramme d'alerte sur les boîtes de valproate et dérivés (6 mars 2017)

Valproate et dérivés : une carte patiente à remettre systématiquement (15 février 2017)
Valproate de sodium et grossesse : résultats d'une vaste étude observationnelle, plan d'action et d'indemnisation (25 août 2016)

Sources : AMELI, ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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