Cirrhose biliaire primitive : OCALIVA (acide obéticholique), nouveau médicament orphelin

Par DAVID PAITRAUD -
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OCALIVA comprimé pelliculé est une nouvelle préparation d'acides biliaires à base d'acide obéticholique, indiquée dans le traitement de la cholangite biliaire primitive, ou cirrhose biliaire primitive :
  • en association avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC), en cas de réponse insuffisante à ce traitement, 
  • ou en monothérapie en cas d'intolérance à l'AUDC.

Deux dosages, à 5 et 10 mg, sont proposés.

OCALIVA a été disponible en France sous autorisation temporaire d'utilisation (ATU). En janvier 2017, une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne conditionnelle lui a été octroyée, sur la base des résultats d'une étude démontrant l'efficacité d'OCALIVA pour diminuer les taux sanguins de bilirubine et de phosphatases alcalines. Des études complémentaires ont été demandées.

En pratique, une évaluation de la fibrose devra être effectuée à l’instauration du traitement et faire l’objet d’un suivi annuel.
Initialement de 5 mg par jour pendant 6 mois, la dose doit ensuite être augmentée à 10 mg par jour
 si le traitement est bien toléré.

Le prurit est un des effets indésirables les plus fréquents, pouvant entraîner l'arrêt du traitement. La prise en charge de cet événement inclut des traitements symptomatiques (ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d'antihistaminiques), l'adaptation posologique ou l'interruption temporaire du traitement.

Disponible uniquement à l'hôpital à ce jour, la prise en charge d'OCALIVA est assurée par prolongation des conditions d'inscription au titre de l'ATU de cohorte.
La prescription est réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie.
OCALIVA est indiqué dans la prise en charge de la cirrhose biliaire primitive (illustration).

OCALIVA est indiqué dans la prise en charge de la cirrhose biliaire primitive (illustration).


Nouvelle préparation d'acides biliaires dans la cholangite biliaire primitive
OCALIVA comprimé pelliculé est un nouveau médicament commercialisé en France, à l'hôpital. Il est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP) :
  • en association avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l'AUDC, 
  • ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC. 

Le principe actif d'OCALIVA est l'acide obéticholique, une forme modifiée d'un acide biliaire dont le mécanisme d'action vise à limiter la quantité globale d'acides biliaires circulants, tout en stimulant la cholérèse, ce qui réduit l'exposition hépatique aux acides biliaires.
 
De novembre 2016 à janvier 2017, OCALIVA a été disponible sous autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte dans cette même indication. En janvier 2017, il a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne et conditionnelle en tant que médicament orphelin.


Des bénéfices à conforter 
L'efficacité clinique et la sécurité d'emploi d'OCALIVA ont principalement été évaluées au cours d'une étude de phase III d'une durée de 12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles (étude POISE), menée chez 216 patients atteints de CBP qui prenaient de l'AUDC depuis au moins 12 mois (dose stable depuis ? 3 mois) ou qui ne toléraient pas l'AUDC et qui n'en avaient pas reçu depuis ? 3 mois. 

Les patients ont été randomisés en 3 groupes (1:1:1) pour recevoir une fois par jour le placebo, OCALIVA 10 mg ou un schéma avec augmentation de dose d'OCALIVA (5 mg augmenté à 10 mg à 6 mois selon la réponse thérapeutique et la tolérance). 


Le critère de jugement principal était le pourcentage des sujets atteignant une réponse, définie comme un taux de phosphatases alcalines (PAL) inférieur à 1,67 fois la limite supérieure de la normale (LSN), un taux de bilirubine totale dans les limites normales et une réduction du taux de PAL d'au moins 15 %.

Le traitement par OCALIVA 10 mg ou par le schéma de titration d'OCALIVA (5 mg à 10 mg) a entraîné une augmentation cliniquement et statistiquement significative par rapport au placebo, du nombre de patients atteignant le critère d'évaluation composite principal à toutes les échéances de l'étude
 (p < 0,0001). Ces réponses ont été observées dès la 2e semaine de traitement et elles étaient dépendantes de la dose (OCALIVA 5 mg vs 10 mg à 6 mois, p = 0,0358).

En terme de tolérance, le prurit est un des effets indésirables le plus fréquemment observé (6 personnes sur 10), suivi de la fatigue (22 %).

Les patients inclus dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose ont présenté une plus faible incidence de prurit (56 % et 70 %, respectivement) et un taux inférieur d'interruption de traitement liée au prurit (1 % et 10 %, respectivement) par rapport aux patients qui ont commencé par une dose de 10 mg une fois par jour.

Les pourcentages de patients nécessitant une intervention (ajustements de posologie, interruptions de traitement ou instauration d'antihistaminiques ou de résines chélatrices des acides biliaires) étaient de 41 % dans le bras OCALIVA 10 mg, de 34 % dans le groupe avec augmentation de dose d'OCALIVA et de 19 % dans le groupe placebo.

Sur la base des données disponibles, OCALIVA bénéficie d'une autorisation conditionnelle, en attendant de nouvelles études de démonstration des bénéfices cliniques.
Deux études sont attendues pour confirmer l'efficacité et la sécurité de ce médicament.


OCALIVA en pratique
Deux dosages d'OCALIVA sont proposés, à 5 mg et 10 mg
Le traitement est initié à la dose de 5 mg 1 fois par jour.
Si le traitement est bien toléré après 6 mois, la dose doit être augmentée à 10 mg 1 fois par jour pour obtenir une réponse optimale.
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de l'AUDC administrée de façon concomitante avec l'acide obéticholique.


Prise en charge du prurit
La prise en charge d'un prurit sévère inclut :
  • l'ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou l'ajout d'antihistaminiques. Un intervalle d'au moins 4 à 6 heures entre la prise de l'acide obéticholique et des résines chélatrices des acides biliaires doit être respecté ;
  • l'ajustement de la dose d'OCALIVA :
    • 5 mg 1 jour sur 2, chez les patients intolérants à 5 mg une fois par jour.
    • 5 mg 1 fois par jour, chez les patients intolérants à 10 mg une fois par jour.
  • l'interruption temporaire du traitement pendant maximum 2 semaines, puis reprise à une posologie réduite. En fonction de la tolérance, la posologie d'acide obéticholique est augmentée à 10 mg 1 fois par jour, pour obtenir la réponse optimale.

Il faut envisager l'interruption du traitement chez les patients qui continuent de présenter un prurit persistant intolérable.

Surveillance des patients
Une évaluation de la fibrose devra être effectuée à l'instauration du traitement et faire l'objet d'un suivi annuel.
La surveillance doit également porter sur les paramètres biochimiques hépatiques (ALAT, ASAT).
Des modifications de doses sont nécessaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh)

En parallèle, OCALIVA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (CfInfos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (CfANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?). 


Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • OCALIVA 5 mg, flacon de 30, CIP 3400930079058
  • OCALIVA 10 mg, flacon de 30, CIP 3400930079065
  • Prise en charge par les collectivités et rétrocédable par prolongation des conditions d'inscription au titre de l'ATU de cohorte (à titre dérogatoire pour le dosage à 10 mg).
  • Demandes d'admission au remboursement et aux collectivités en cours
  • Laboratoire Intercept Pharma France

Sources : EMA (European Medicines Agency)

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Vidal News du 2017-07-20

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