Bactéries à Gram négatif résistantes : ZAVICEFTA, nouvelle association d'antibiotiques injectable

Par David PAITRAUD -
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ZAVICEFTA 2 g/0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion IV est une nouvelle association fixe de deux antibiotiques, une céphalosporine de 3e génération (C3G), la ceftazidime, et un nouvel inhibiteur de bêta-lactamase, l'avibactam. 

ZAVICEFTA est indiqué chez l'adulte dans le traitement : 
  • des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) ;
  • des infections des voies urinaires compliquées (IVUc), dont les pyélonéphrites ;
  • des pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).
ZAVICEFTA est également indiqué dans le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes pour qui les options thérapeutiques sont limitées.

Selon la Commission de la transparence (avis du 30 novembre 2016), ZAVICEFTA peut être proposé dans les infections dues à des bactéries à Gram négatif (EBLSE, Pseudomonas aeruginosa), en 
alternative aux carbapénèmes, en cas de résistance documentée ou fortement suspectée aux C3G.

La prescription de ZAVICEFTA est hospitalière.
ZAVICEFTA est agréé aux collectivités


 
ZAVICEFTA est administré par voie intraveineuse, en perfusion de 120 minutes (illustration).

ZAVICEFTA est administré par voie intraveineuse, en perfusion de 120 minutes (illustration).


Nouvelle association d'antibiotiques potentiellement active sur certaines bactéries à Gram négatif résistantes
ZAVICEFTA 2 g/0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion IV est une nouvelle spécialité hospitalière associant 2 antibiotiques :
  • la ceftazidime, une céphalosporine de 3e génération (C3G), déjà commercialisée dans d'autres spécialités (FORTUM et génériques) et largement utilisée dans le traitement d'infections souvent sévères à bacilles à Gram négatif (BGN) ;
  • l'avibactam, un nouvel inhibiteur de bêta-lactamase non bêta-lactamine (Cf. Encadré 1).

Encadré 1 - L'avibactam en bref
L'avibactam est un inhibiteur de la classe des diazabicyclooctanones.

Il possède une activité inhibitrice des bêta-lactamases plus large que les inhibiteurs de bêta-lactamase disponibles actuellement : il inhibe les bêta-lactamases des classes Ambler A et C et certaines enzymes de classe D, dont les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), les carbapénémases KPC et OXA-48 et les enzymes AmpC.
En revanche, l'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-?-lactamases), ni de nombreuses enzymes de classe D.

Son association avec la ceftazidime vise à neutraliser un certain nombre de bêta-lactamases et ainsi à rétablir l'activité de la C3G sur les BGN

ZAVICEFTA est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes :
  • infections intra-abdominales compliquées (IIAc) ;
  • infections des voies urinaires compliquées (IVUc), dont les pyélonéphrites (Cf. VIDAL Reco "Pyélonéphrite aiguë de l'adulte") ;
  • pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

ZAVICEFTA est également indiqué dans le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes pour qui les options thérapeutiques sont limitées.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.


Une efficacité démontrée dans les infections urinaires et intra-abdominales compliquées de gravité modérée à faible
L'intérêt potentiel de ZAVICEFTA réside par son activité sur certaines bactéries à Gram négatif résistantes, permettant de traiter les patients atteints d'infections suspectées ou documentées à entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (EBLSE) ou à Pseudomonas aeruginosa, dans le cadre d'une stratégie d'épargne des carbapénèmes.

ZVICEFTA a été évalué par la Commission de la transparence (Cfavis du 30 novembre 2016) sur la base de 3 études de phase III réalisées :

Selon les résultats de ces études, l'efficacité de l'association ceftazidime/avibactam (2 g/0,5 g toutes les 8 heures par perfusion IV de 2 heures) a été démontrée dans le traitement des infections urinaires (incluant les pyélonéphrites) et les infections intra-abdominales, de gravité modérée à faible, incluant des souches résistantes aux C3G (ceftazidime).

Les données sont insuffisantes chez les patients présentant une pneumonie nosocomiale, dont une pneumonie acquise sous ventilation mécanique, et chez ceux présentant des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif pour qui les options thérapeutiques sont limitées : dans ces situations, l'utilisation de ZAVICEFTA est fondée sur l'expérience avec la ceftazidime seule et sur les analyses de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique de la ceftazidime/avibactam.

L'efficacité clinique de ZAVICEFTA n'a pas été établie vis-à-vis de certaines bactéries pathogènes à Gram négatif pertinentes au regard des indications approuvées, telles Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Serratia marcescens : les études in vitro suggèrent néanmoins qu'elles devraient être sensibles à la ceftazidime/avibactam en l'absence de mécanisme de résistance acquis.

In vitro, les espèces suivantes ne sont pas sensibles à la ceftazidime/avibactam : Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline), bactéries anaérobies, Enterococcus spp, Stenotrophomonas maltophilia et Acinetobacter spp.

La tolérance de ZAVICEFTA a été comparable à celle des bêta-lactamines.
Les effets indésirables les plus fréquents (> ou = 3 % dans les essais de phase III groupés) survenus chez les patients recevant ZAVICEFTA (± métronidazole) ont été à type de nausées, diarrhée, céphalées, vomissements et fièvre et ont été de sévérité légère ou modérée.
Un test direct de Coombs positif a été également fréquemment rapporté.


Une alternative antibiotique dans le cadre d'une stratégie d'épargne aux carbapénèmes
Selon la Commission de la transparence, ZAVICEFTA représente une alternative aux carbapénèmes dans les infections dues à des bactéries à Gram négatif, en cas de résistance documentée ou fortement suspectée aux C3G et lorsque l'utilisation de l'association ceftazidime/avibactam est appropriée.

La Commission recommande que la décision thérapeutique soit prise avec l'aide d'un référent antibiotique, compte tenu des caractéristiques du produit et des incertitudes actuelles sur l'efficacité clinique et la tolérance en cas d'infections sévères et/ou dues à des bactéries multirésistantes


Le service médical rendu (SMR) par ZAVICEFTA est jugé important et l'amélioration du SMR mineure (ASMR IV).

ZAVICEFTA en pratique

ZAVICEFTA se présente sous forme de flacon contenant 2 g de ceftazidime et 0,5 g d'avibactam.
Après reconstitution, 1 mL de solution contient 167,3 mg de ceftazidime et 41,8 mg d'avibactam.
 
  • Schéma posologique
L'avis d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies infectieuses est nécessaire avant d'instaurer un traitement par ZAVICEFTA.

Dans toutes les indications de l'AMM, la posologie de ZAVICEFTA est de 2 g/0,5 g toutes les 8 heures
ZAVICEFTA est administré par voie intraveineuse, en perfusion de 120 minutes.
La durée de traitement est variable selon l'indication (Cf. Tableau I). 

 
Tableau I - Posologie recommandée en administration intraveineuse chez les patients présentant une ClCr estimée > ou = 51 ml/min(1)
Type d'infection Dose de ceftazidime/avibactam Fréquence Durée de la perfusion Durée du traitement
IIA compliquées(2)(3) 2 g/0,5 g Toutes les 8 heures 2 heures 5-14 jours
IVU compliquées, dont pyélonéphrites(3) 2 g/0,5 g Toutes les 8 heures 2 heures 5-10 jours(4)
Pneumonies nosocomiales, dont PAVM(3) 2 g/0,5 g Toutes les 8 heures 2 heures 7-14 jours
Infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées(2)(3) 2 g/0,5 g Toutes les 8 heures 2 heures Guidée par la sévérité de l'infection, la(les) bactérie(s) et l'évolution clinique et bactériologique du patient(5)
(1)  ClCr estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
(2)  A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d'être impliquées dans l'infection.
(3)  A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes Gram-positif s'ils sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.
(4)  La durée totale mentionnée peut inclure Zavicefta administré par voie intraveineuse suivi d'un traitement oral approprié.
(5)  L'expérience relative à l'utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée.


Dans certaines situations, ZAVICEFTA doit être utilisé en association avec d'autres antibiotiques (comme le métronidazole).

La posologie doit être adaptée chez les insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 50 mL/min (Cf. Tableau II).

 
Tableau II - Posologies recommandées en administration intraveineuse chez les patients présentant une ClCr estimée ? 50 ml/min(1)
ClCr estimée (ml/min) Schéma posologique(2) Fréquence Durée de la perfusion
31-50 1 g/0,25 g Toutes les 8 heures 2 heures
16-30 0,75 g/0,1875 g Toutes les 12 heures 2 heures
6-15 0,75 g/0,1875 g Toutes les 24 heures 2 heures
IRT incluant l'hémodialyse(3) 0,75 g/0,1875 g Toutes les 48 heures 2 heures
(1)  ClCr estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.
(2)  Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique.
(3)  La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse. Les jours d'hémodialyse, ZAVICEFTA doit être administré après la fin de l'hémodialyse;
 
  • Reconstitution puis dilution
La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables (10 mL).

Avant utilisation, la solution concentrée obtenue doit être immédiatement diluée dans une poche pour perfusion (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml [0,9 %], ou solution de glucose à 50 mg/ml [5 %], ou solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml et de glucose à 25 mg/ml [chlorure de sodium à 0,45 % et glucose à 2,5 %], ou solution de Ringer lactate).


Une surveillance supplémentaire
ZAVICEFTA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (CfInfos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (CfANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?).

Identité administrative
Pour aller plus loin
Synthèse de l'avis de la Commission de la Transparence (novembre 2016)

Avis de la Commission de la transparence (HAS, 30 novembre 2016)
Mazuski JE, Gasink LB, Armstrong J et al. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam plus metronidazole versus Meropenem in the treatment of Complicated Intra-Abdominal Infection – Results from a randomized, Controlled, DoubleBlind, Phase 3 Program. Clin Inf Dis 2016;62:1380-9.
Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P et al. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clin Infect Dis 2016;63:754-62.
Carmeli Y, Armstrong P, Laud PJ et al. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intraabdominal infections (REPRISE) : a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis 2016;16:661-7 (abstract)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2017-06-22