BENEPALI (étanercept) : premier biosimilaire d'ENBREL

Par Isabelle COCHOIS -
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BENEPALI 50 mg solution injectable SC en stylo prérempli ou seringue préremplie (étanercept) est un nouvel inhibiteur de TNF alpha, indiqué chez l'adulte :
  • en rhumatologie : dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite axiale radiographique et non radiographique ;
  • et en dermatologie : dans le psoriasis en plaques.

Premier biosimilaire d'ENBREL, BENEPALI est autorisé par procédure centralisée dans les indications non pédiatriques d'ENBREL sur la base d'une étude de bioéquivalence et d'une étude d'équivalence thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde.

En 
l'absence de forme galénique adaptée à l'utilisation chez l'enfant, BENEPALI n'est pas autorisé dans les indications pédiatriques d'ENBREL que sont l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) et le psoriasis.

BENEPALI est un médicament d'exception dont la prescription est réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en dermatologie.
Sa prescription initiale est hospitalière et annuelle.

Ce médicament est remboursable à 65 % et agréé aux collectivités dans ses indications en rhumatologie telles que définies par l'AMM et en dermatologie dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère.

Son prix de vente (hors honoraires de dispensation) s'élève à 678,42 euros (4 seringues préremplies ou 4 stylos préremplis).


EDIT du 10 novembre 2017 : la prise en charge n'est plus assurée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par méthotrexate /FIN EDIT

EDIT du 24 novembre 2017 : la prise en charge est étendue aux enfants et adolescents ayant un poids égal ou supérieur à 62,5 kg dans les indications suivantes : 
  • arthrite juvénile idiopathique
  • psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent.
/FIN EDIT
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF (illustration).

La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF (illustration).


Nouvel inhibiteur de TNF alpha, biosimilaire d'ENBREL
BENEPALI (étanercept) est un nouvel inhibiteur du facteur nécrosant des tumeurs alpha (TNF alpha) indiqué chez l'adulte dans le traitement :
  • De la polyarthrite rhumatoïde (PR) :
    • BENEPALI en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
    • BENEPALI peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
    • BENEPALI est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
    • Il a été montré que BENEPALI, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
  • Du rhumatisme psoriasique :
    • Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur.
    • Il a été montré que l'étanercept améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.
  • De la spondylarthrite axiale radiographique :
    • Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.
  • De la spondylarthrite axiale non radiographique :
    • Traitement de la spondylarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
  • Du psoriasis en plaques :
    • Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.
 
Dans ces indications chez l'adulte, similaires à celles d'ENBREL, BENEPALI apporte une réponse aux besoins thérapeutiques en raison des possibles phénomènes d'échappement, de réponses insuffisantes, de contre-indications et d'intolérance aux traitements disponibles.

Chez l'enfant, BENEPALI ne dispose pas des indications d'ENBREL dans l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) et le psoriasis : sa forme galénique n'est pas adaptée à l'usage pédiatrique où la dose recommandée d'étanercept est de 0,8 mg/kg sous forme lyophilisée administrée une fois par semaine.
BENEPALI est en effet disponible en solution injectable sous-cutanée (SC) stylo prérempli ou seringue prérempli à 50 mg.
 
Bioéquivalence et équivalence d'efficacité clinique : les conditions de la biosimilarité
Dans son avis du 22 juin 2016, la Commission de la transparence (CT) a évalué BENEPALI sur la base principalement de deux études :
  • l'une de phase I (SB4-G11-NVH) qui a permis de démontrer l'équivalence pharmacocinétque du biosimilaire d'étanercept (BENEPALI) par rapport au biomédicament de référence (ENBREL) chez des volontaires sains (n = 138) ;
  • l'autre de phase III (SB4-G31-RA), ayant démontré l'équivalence d'efficacité entre BENEPALI et ENBREL chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 596) malgré un traitement par méthotrexate (MTX), en termes de taux de réponse ACR20 (Cf. Encadré 1) à la semaine 24 (critère de jugement principal).

Encadré 1 - Critères ACR20
  • > ou = 20 % d'amélioration du nombre d'articulations douloureuses et
  • > ou = 20 % d'amélioration du nombre de synovites 
  • > ou = 20 % d'amélioration de 3 parmi les 5 items suivants :
    • évaluation de la douleur par le patient (EVA*),
    • appréciation globale par le patient (EVA*),
    • appréciation globale par le praticien (EVA*),
    • auto questionnaire évaluant le handicap fonctionnel,
    • marqueur biologique de l'inflammation.
* EVA : échelle visuelle analogique

En termes de tolérance, les effets indésirables rapportés avec BENEPALI et ENBREL ont été conformes à ceux attendus selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP) d'ENBREL.

Considérant la démonstration de l'équivalence thérapeutique entre BENEPALI et ENBREL dans la polyarthrite rhumatoïde, l'autorisation de mise sur le marché (AMM) de BENEPALI a été extrapolée aux autres indications thérapeutiques d'ENBREL chez l'adulte, dans :
  • le rhumatisme psoriasique,
  • la spondylarthrite axiale,
  • et le psoriasis.

La CT a jugé que le service médical rendu par BENEPALI est important dans ses indications en rhumatologie selon les termes de l'AMM.

En dermatologie, comme pour ENBREL et les autres biothérapies,  le service médical rendu par BENEPALI est jugé important dans le traitement chez l'adulte du psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire chez les patients non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
Pour les patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le SMR de BENEPALI est insuffisant.

En tant que médicament biosimilaire, BENEPALI n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu par rapport à la biothérapie de référence, ENBREL (ASMR V).


BENEPALI : en pratique
BENEPALI est un médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Sa prescription initiale et son renouvellement sont réservés aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en dermatologie.

Lors de l'initiation du traitement par BENEPALI, 
les patients doivent recevoir une carte de surveillance.
 
  • Dose recommandée : 50 mg d'étanercept une fois par semaine 
La dose recommandée d'étanercept est de 50 mg administrée une fois par semaine dans :
> La polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale non radiographique :
  • Pour ces indications, les données disponibles laissent supposer qu'une réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement.
  • La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
> Le psoriasis en plaques :
  • Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 50 mg une fois par semaine.
  • Dans cette indication, le traitement par BENEPALI doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines.
  • Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes.
  • Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.
  • Si la reprise du traitement par BENEPALI est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 50 mg une fois par semaine. 
 
  • Des précautions à prendre avant d'initier le traitement
Avant d'initier un traitement par BENEPALI, plusieurs précautions d'emploi doivent être prises comme :
> la recherche d'une infection puis une surveillance pendant le traitement : un traitement par BENEPALI ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris les infections chroniques ou localisées ;
> la recherche de tuberculose active ou latente chez tous les patients : un entretien médical et des tests de dépistage appropriés doivent être organisés ;
> le dépistage de l'infection à VHB, en raison du risque de réactivation de l'hépatite B chez les sujets traités par un anti-TNF dont l'étanercept.

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients traités par BENEPALI. 

Une adaptation du traitement antidiabétique peut être nécessaire. Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de l'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique.

 
  • Lors de la délivrance de BENEPALI : quelques rappels de bon usage
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient. 

Les conditions de conservation doivent être rappelées aux patients lors de la délivrance : 

- conservation au réfrigérateur (entre 2° C et 8° C), dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière ;
- ou conservation à une température ne dépassant pas 25° C pendant une durée maximum de 4 semaines, non renouvelable ; après cette période, le médicament ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur et doit être jeté. 
 
  • Conseils aux patients
Le stylo et la seringue préremplie de BENEPALI sont à usage unique.

BENEPALI 
peut être injecté par le patient lui-même. Dans ce cas, ce dernier doit être préalablement formé à la manipulation du stylo ou de la seringue par son médecin ou son infirmière.

Avant l'injection, la seringue préremplie ou le stylo de BENEPALI doivent être ramenés à la température ambiante, pendant environ 30 minutes.
Le patient doit être informé qu'il doit consulter un médecin :
  • si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement ;
  • si des signes ou des symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement et pâleur) apparaissent.

Conditions de prise en charge
BENEPALI est un médicament d'exception dont la prescription doit être conforme à la fiche d'information thérapeutique.

BENEPALI est pris en charge au taux de 65 % et agréé aux collectivités dans ses indications en rhumatologie selon les termes de l'AMM et uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :
  • un échec (c'est-à-dire patients non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques (MTX, ciclosporine et acitrétine) et la photothérapie et ;
  • une surface corporelle atteinte étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
EDIT du 10 novembre 2017 : la prise en charge n'est plus assurée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par méthotrexate /FIN EDIT
EDIT du 24 novembre 2017 : la prise en charge est étendue aux enfants et adolescents ayant un poids égal ou supérieur à 62,5 kg dans les indications suivantes : 
  • arthrite juvénile idiopathique
  • psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent.
/FIN EDIT

Une surveillance supplémentaire
Comme pour tous les médicaments dont les autorités sanitaires souhaitent pouvoir disposer de données complémentaires, BENEPALI fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée).

Dans ce contexte, les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?). 


Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle 
  • Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en dermatologie
  • Boîte de 4 seringues préremplies avec aiguille et protège aiguille, CIP 3400930044599
  • Boîte de 4 stylos préremplis avec aiguille de calibre 27 et protège aiguille, CIP 3400930044605
  • Remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (Cf. Périmètre du remboursement) (Journal officiel du 25 mai 2016 - texte 18 - Actualisée le 24 novembre 2017)
  • Prix public TTC = 678,42 euros
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 25 mai 2016 - texte 19 - Actualisé le 24 novembre 2017)
  • Inscription sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS
  • Laboratoire Biogen France

Pour aller plus loin
Fiche d'information thérapeutique - BENEPALI (Journal officiel du 25 mai 2016 - texte 18)

Avis de la Commission de la transparence (HAS, 22 juin 2016)

EDIT du 10 novembre 2017 :
Modification de la prise en charge dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate - Journal officiel du 10 novembre 2017 - texte 14
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EDIT du 24 novembre 2017 : 
Extension de prise en charge de BENEPALI 50 mg et actualisation de la Fiche d'information thérapeutique (Journal officiel du 24 novembre 2017 - texte 12)
/FIN EDIT

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2019-09-12

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