OTEZLA (aprémilast) : premier inhibiteur de la PDE4 dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique

Par Isabelle COCHOIS -
1
2
3
4
5
3.2
(22 notes)
vu par 29859 lecteurs


OTEZLA est le premier inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4) indiqué chez l'adulte dans le traitement en seconde intention :
  • du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère
  • du rhumatisme psoriasique (RP) actif, seul ou en association avec un traitement de fond antirhumatismal (DMARD).

Son principe actif, l'aprémilast, est une petite molécule prise par voie orale, qui agit au niveau intracellulaire pour moduler un réseau de médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires.

OTEZLA est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 10 mg, 20 mg et 30 mg.
Les dosages à 10 et 20 mg (rassemblés dans une même présentation) permettent d'initier le traitement à des doses progressives, pendant les 5 premiers jours, pour atteindre la dose recommandée de 30 mg 2 fois par jour à compter du 6e jour.

OTEZLA est remboursable à 30 % et agréé aux collectivités dans le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, et dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif en association à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) lorsqu'une biothérapie n'est pas envisagée

Ses prix de vente (hors honoraires de dispensation) s'élèvent à 302,73 euros (l'étui d'initiation de traitement comportant 4 comprimés à 10 mg + 4 comprimés à 20 mg + 19 comprimés à 30 mg) et 614,42 euros (56 comprimés à 30 mg).
Lésion de psoriasis localisée au coude (illustration).

Lésion de psoriasis localisée au coude (illustration).


OTEZLA, nouvel inhibiteur de PDE4
OTEZLA comprimé pelliculé est un nouvel inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4) dont le principe actif, l'aprémilast, est une petite molécule prise par voie orale qui agit au niveau intracellulaire pour moduler un réseau de médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires (Cf. Encadré 1).
 
Encadré 1 - Mécanisme d'action de l'aprémilast
La PDE4 est une phosphodiestérase spécifique de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) qui est la PDE prédominante dans les cellules inflammatoires.
L'inhibition de la PDE4 augmente les taux intracellulaires d'AMPc, ce qui à son tour diminue la réponse inflammatoire en modulant l'expression du TNF-alpha, de l'IL-23, de l'IL-17 et d'autres cytokines inflammatoires.
L'AMP cyclique module également les taux de cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10.
Ces médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires ont été impliqués dans le rhumatisme psoriasique et le psoriasis.

Deux indications : le psoriasis et le rhumatisme psoriasique 
OTEZLA dispose de deux indications validées par l'autorisation de mise sur le marché (AMM) : 
  • l'une en dermatologie : dans le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la photothérapie UVA + psoralène (PUVA thérapie) ;
  • l'autre en rhumatologie seul ou en association avec un traitement de fond antirhumatismal (DMARD), dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur.

Comme pour tous les médicaments dont les autorités sanitaires souhaitent pouvoir disposer de données complémentaires, OTEZLA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Dans ce contexte, les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?). 

L'efficacité et la tolérance d'OTEZLA évaluées versus placebo
L'évaluation d'OTEZLA par la Commission de transparence (CT) a fait l'objet de deux avis distincts, l'un dans son indication en dermatologie (
CfAvis correspondant du 2 décembre 2015), l'autre dans son indication en rhumatologie (Cf. Avis correspondant du 2 décembre 2015).
 
  • OTEZLA dans le psoriasis en plaques chronique modéré à sévère
L'évaluation d'OTEZLA par la CT repose principalement sur deux études de phase III de protocole similaire, ESTEEM 1 et ESTEEM 2, randomisées en double aveugle, ayant comparé l'aprémilast au placebo chez 1 255 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (conventionnel ou biologique).

Ces deux études ont permis de montrer la supériorité de l'aprémilast par rapport au placebo, avec une amplitude modeste,  en termes de réponse PASI 75 (Cf. Encadré 2) à la semaine 16 (critère de jugement principal) et de pourcentage de patient ayant un score sPGA 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) à la semaine 16 avec au moins 2 points de réduction par rapport à l'inclusion (critère de jugement secondaire principal).

 
Encadré 2 - PASI et PASI 75 : définitions
Le PASI (Psoriasis Area and Severity Index) est un score d'étendue et de sévérité du psoriasis.
Il correspond à un indice qui évalue la gravité du psoriasis selon l'examen de la surface atteinte (épaisseur, rougeur, desquamation) sur quatre parties du corps : la tête et le cou, les membres supérieurs, le tronc et les membres inférieurs
L'échelle de l'indice va de 0 à 72 (0 = absence de maladie, 72 = atteinte maximale). 
Le score PASI 75 est défini par le pourcentage de patients ayant amélioré de 75 % le score PASI

En termes de tolérance, les effets secondaires le plus souvent rapportés dans ces études ont été des affections gastro-intestinales incluant des diarrhées (15,7 %) et des nausées (13,9 %). Leur sévérité a en majorité été jugée comme étant légère à modérée.

La CT n'a pas disposé pour cette évaluation d'études comparant l'aprémilast aux autres biothérapies indiquées dans le psoriasis en plaques (
CfVIDAL Reco "Psoriasis en plaques de l'adulte").

Elle considère qu'OTEZLA occupe la place d'un traitement de seconde intention, en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques non biologiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.
Elle précise que "Bien qu'ayant une efficacité modeste et du fait de sa bonne tolérance, OTEZLA peut être 
utile pour retarder la mise sous traitement par biothérapie."

En conclusion de son avis, la CT a attribué un service médical rendu (SMR) modéré et une amélioration du SMR (ASMR) de niveau V (absence) dans son indication d'AMM dans le psoriasis en plaques chronique modéré à sévère.

 
  • OTEZLA dans le rhumatisme psoriasique actif
L'évaluation d'OTEZLA par la Commission de la transparence (CT) dans le traitement de fond du rhumatisme psoriasique actif de l'adulte repose sur 3 études de phase III, PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, ayant un protocole similaire, randomisées en double aveugle versus placebo, conduites chez 1 493 patients ayant une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur ou actuel et/ou à un médicament biologique.

Selon les résultats de ces études, l'aprémilast 30 mg a été supérieur au placebo en termes de pourcentage de répondeurs ACR20 modifié?
 (Cf. Encadré 3) à la semaine 16 (critère de jugement principal).
 
Encadré 3 - ACR, ACR modifié, ACR20 : définitions
L'ACR (American College of Rheumatology) est un score permettant au médecin d'évaluer la réponse d'un patient au traitement en fonction de plusieurs critères : le nombre d'articulations douloureuses, le nombre de synovites, la douleur évaluée par le patient, l'évaluation globale par le patient et par le médecin, le statut fonctionnel et le syndrome inflammatoire biologique.

Le score ACR a été modifié pour être adapté au rhumatisme psoriasique en ajoutant les articulations interphalangiennes distales et les articulations carpo-métacarpiennes.

La réponse ACR20 modifiée correspond à :
  • une amélioration de 20 % du nombre d'articulations douloureuses et gonflées (sur 78 et 76 articulations respectivement) ;
  • et à une amélioration de 20 % d'au moins 3 des 5 paramètres suivants : VS ou CRP (C-Réactive Protéine), activité de la maladie évaluée par le patient sur une EVA*, activité de la maladie évaluée par le médecin sur une EVA*, douleur évaluée sur une EVA*, indice de handicap (score HAQ-DI).
* EVA : échelle visuelle analogique

En termes de tolérance, les effets indésirables le plus souvent rapportés dans ces études ont été des affections gastro-intestinales incluant diarrhées (15,7 %) et nausées (13,9 %).  
Dans l'ensemble, leur sévérité a été jugée en majorité comme étant de légère ou modérée.

Selon la CT, les résultats de ces études apportent des données partielles du fait que l'aprémilast n'a pas été évalué sur la base de critères contraignants, comme l'ACRm50 et l'ACRm70,  et qu'aucune donnée n'est disponible en termes d'effet sur la destruction articulaire.
L'aprémilast n'a de plus pas été comparé aux autres traitements de fond biologiques et la CT ne dispose pas de données spécifiques en monothérapie.

Au vue de ces données, la CT estime que dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur, le service médicale rendu (SMR) d'OTEZLA est :
  • insuffisant en monothérapie ;
  • faible en association avec un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) lorsqu'une biothérapie n'est pas envisagée. Dans cette situation, la CT estime qu'OTEZLA peut avoir un intérêt du fait de sa bonne tolérance et de l'absence de nécessité d'un pré-bilan thérapeutique et d'un suivi particulier.  

OTEZLA en pratique
Le traitement par OTEZLA doit être initié par des spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement du psoriasis ou du rhumatisme psoriasique.

Le schéma posologique comprend : 
  • une phase d'initiation avec augmentation progressive de la dose sur 5 jours pour arriver à 30 mg matin et soir le 6e jour (Cf. Tableau I). Une présentation d'initiation contenant 4 comprimés à 10 mg, 4 comprimés à 20 mg et 19 comprimés à 30 mg est disponible ;
Tableau I - Schéma d'initiation du traitement
Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour 5 À partir du Jour 6
Matin Matin Soir Matin Soir Matin Soir Matin Soir Matin Soir
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg
 
  • à partir du 6e jour, la dose recommandée est de 30 mg 2 fois par jour, le matin et le soir à environ 12 heures d'intervalle, sans conditions de prise alimentaire. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la dose doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour.

Une réévaluation du traitement est nécessaire régulièrement. En l'absence de bénéfice thérapeutique après 6 mois, la poursuite du traitement doit être reconsidérée.

Une surveillance du poids doit être réalisée chez les patients présentant une insuffisance pondérale lors de l'initiation du traitement. En cas de perte de poids inexpliquée et cliniquement significative, le patient doit être examiné par un praticien et l'arrêt du traitement doit être envisagé.

L'association avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, dont le millepertuis présent dans des compléments alimentaires, n'est pas recommandée.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription réservée aux spécialistes en dermatologie, en médecine interne ou en rhumatologie
  • Etui d'initiation de 27 comprimés (4 comprimés de 10 mg + 4 comprimés de 20 mg + 19 comprimés de 30 mg), CIP 3400930008881, prix public TTC = 302,73 euros
  • Boîte de 56 comprimés de 30 mg, CIP 3400930008898, prix public TTC = 614,42 euros
  • Remboursable à 30 % (dans le traitement du RP, uniquement en association à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) lorsqu'une biothérapie n'est pas envisagée) (Journal officiel du 29 septembre 2016 - texte 33)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 29 septembre 2016 - texte 34)
  • Laboratoire Celgène

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

Pour recevoir gratuitement toute l’actualité par mail
Je m'abonne !
Voir toutes les actualités

Vidal News du 2019-07-18

Archives des Vidal News