ONCASPAR (pégaspargase) : nouvel antinéoplasique dans le traitement de la LAL

ONCASPAR, nouvel antinéoplasique hospitalier dans le traitement de la LAL
ONCASPAR 750 U/mL solution injectable IM ou pour perfusion IV est un nouvel antinéoplasique hospitalier utilisé, en association à d'autres agents antinéoplasiques, dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) chez les enfants et chez les patients adultes (Cf. VIDAL Reco Leucémies aiguës de l'adulte).

ONCASPAR a bénéficié d'ATU (autorisation temporaire d'utilisation) nominatives (une centaine de patients traités par an depuis 2006 selon le laboratoire) avant d'obtenir son AMM (autorisation de mise su le marché) européenne en janvier 2016 et d'être commercialisé en août dernier.

ONCASPAR fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?).

La pégaspargase, une asparaginase pégylée
Le principe actif d'ONCASPAR est la pegaspargase, une formulation pégylée d'asparaginase ce qui le différencie des autres spécialités d'asparaginase actuellement disponibles en France (voir liste des médicaments à base d'asparaginase disponibles en France).

La pégylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase : elle influence l'immunogénicité et la pharmacocinétique de l'enzyme. 

Cette nouvelle formulation vise notamment à prévenir l'apparition d'anticorps anti-asparaginase dont la présence peut entraîner une baisse de l'efficacité clinique et être associée à des réactions d'hypersensibilité (allergie clinique ou inactivation silencieuse).
Environ 30% des patients traités par la L-asparaginase issue d'E. coli développeraient une réaction allergique (Crit Rev Hematol 2016).

ONCASPAR évalué dans la LAL nouvellement diagnostiquée ou en rechute chez l'enfant
Pour évaluer l'efficacité et la tolérance d'ONCASPAR, la Commission de la transparence s'est principalement appuyée sur 3 études dont :

• 2 études randomisées ouvertes, conduite en 1^re ligne dans le traitement de la LAL nouvellement diagnostiquée [étude CCG-1962 : phase II, n = 118 enfants âgés de 2 à 9 ans, et étude DFCI05-001 (abstract) : phase III, n = 463 patients majoritairement âgés de moins de 10 ans] ;
• 1 étude randomisée ouverte en 2^e ligne de traitement de la LAL en rechute (étude ASP-304 : phase II, n = 76 enfants d'âge moyen 8,6 ans).

Aucune étude menée chez l'adulte n'a été produite.

Selon les résultats des études menées chez les enfants attteints d'une LAL nouvellement dignostiquée, à l'exception de l'activité asparaginase et de la baisse de l'immunogénicité, il n'a pas été trouvé de différence versus la L-asparaginase native en termes de fréquence globale de toxicité, de concentration moyenne en asparagine < ou = 1µM et de taux de survie globale, > 90 % à 5 ans. 

Chez les enfants en rechute d'une LAL, les données comparatives sont limitées (76 patients au lieu de 120 prévus) et ne permettent pas de démontrer ni de quantifier une fréquence moindre de réactions d'hypersensibilité entre ONCASPAR et l'asparaginase native issue d'E. Coli.

En termes de tolérance, les effets indésirables les plus fréquents (grade > ou = 2, fréquence > ou = 20 %) ont été : hypersensibilité, notamment réaction anaphylactique, neutropénie fébrile, anémie, hyperglycémie, numération plaquettaire diminuée, neutrophiles diminués et bilirubinémie augmentée.

Des données complémentaires sont attendues chez l'adulte et chez l'enfant ayant une LAL nouvellement diagnostiquée.

Un traitement de 1^re intention ayant un SMR important mais sans ASMR
Dans son avis du 29 juin 2016, la Commission de la transparence a attribué un SMR (service médical rendu (SMR) important à ONCASPAR, estimant que dans le cadre de protocoles thérapeutiques, il doit être réservée au traitement de première intention de la LLA nouvellement diagnostiquée ou en rechute chez les enfants et adultes n'ayant pas présenté d'hypersensibilité (allergie clinique ou inactivation silencieuse) à l'asparaginase issue d'E. Coli.

La Commission rappelle qu'en cas de "survenue d'une hypersensibilité à la L-asparaginase (native ou pégylée) issue d'E. Coli, l'asparaginase ERWINASE issue d'une autre souche bactérienne, Erwinia chrysanthemi, dispose d'une AMM spécifique dans ce contexte".

La Commission a estimé qu'ONCASPAR n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) considérant qu'il n'a pas été démontré que la moindre immunogénicité de la pégaspargase avait une traduction clinique en termes de survie sans événement ou de survie globale, et que la fréquence globale de toxicité a été comparable à celle de l'asparginase native (allergies, pancréatites, thromboses, saignements). 

ONCASPAR en pratique 
ONCASPAR doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques.
Il ne doit être administré qu'en milieu hospitalier où du matériel de réanimation adapté est disponible.

ONCASPAR est généralement utilisé dans des protocoles de chimiothérapie, en association avec d'autres agents antinéoplasiques.
ONCASPAR est à conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.
 

• Des modalités d'administration plus aisées

ONCASPAR est dosé à 750 U/mL de pégaspargase, soit 3 750 unités par flacon.
ONCASPAR peut être administré par voie intramusculaire (IM) ou par perfusion intraveineuse (IV).

D'une manière générale, le schéma d'administration d'ONCASPAR prévoit 1 injection tous les 14 jours : 
- la voie IM est privilégiée pour les plus petits volumes. Dans ce cas, le volume injecté à un même endroit ne doit pas dépasser 2 mL chez l'enfant et l'adolescent, et 3 mL chez l'adulte. En cas d'administration de volumes plus importants, la dose doit être divisée et administrée en plusieurs sites d'injection ;
- en cas de perfusion IV, ONCASPAR est généralement administré sur une période de 1 à 2 heures, dans 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution de glucose à 5 % ajoutée à une perfusion déjà en cours. 
 

• Une posologie adaptée à l'âge et à la surface corporelle

Pour le calcul de la posologie, on distingue les profils de patients suivants :
- patient âgé de moins de 21 ans et dont la surface corporelle est supérieure ou égale à 0,6 m^² : la dose recommandée est de 2 500 U (équivalant à 3,3 mL d'ONCASPAR)/m2 de surface corporelle tous les 14 jours ;
- enfant dont la surface corporelle est inférieure à 0,6 m^² : la dose recommandée est de 82,5 U (équivalant à 0,1 mL d'ONCASPAR)/kg de poids corporel tous les 14 jours.
- adulte de plus de 21 ans : la dose recommandée est de 2 000 U/m^² tous les 14 jours.

Evaluer l'effet thérapeutique
La surveillance de l'activité sérique minimale de l'asparaginase, mesurée avant la prochaine administration d'ONCASPAR, permet d'évaluer l'intérêt de poursuivre le traitement par ONCASPAR. 
Si les valeurs de l'activité de l'asparaginase n'atteignent pas les taux cibles, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase peut être envisagé.

L'évaluation de l'effet thérapeutique, repose également sur la surveillance de l'hémogramme et de la moelle osseuse du patient.

Des risques à surveiller pendant le traitement 
La surveillance des patients traités par ONCASPAR doit permettre de réagir rapidement face aux risques suivants :

• réactions d'hypersensibilité : les patients doivent être surveillés pendant 1 heure après l'administration. Le matériel de réanimation et des traitements de l'anaphylaxie (épinéphrine, oxygène, stéroïdes par voie intraveineuse, cet) doivent être disponibles et accessibles ;
• événements thrombotiques graves : surveillance des paramètres de coagulation (fibrinogène) avant, pendant et après le traitement, particulièrement lorsque d'autres médicaments ayant des propriétés anticoagulantes tels que l'acide acétylsalicylique et des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en même temps ;
• symptômes d'hyperammoniémie (par exemple, nausées, vomissement, léthargie, irritation) : surveillance des taux d'ammoniaque ;
• pancréatite : surveillance des signes cliniques évocateurs (douleur abdominale) et mesures fréquentes de l'amylase sérique afin d'identifier les premiers signes d'inflammation du pancréas.

 
Une contraception efficace, chez l'homme et la femme 
Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par ONCASPAR et pendant au moins 6 mois après son arrêt, chez la femme comme chez l'homme. 

Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux (CO) et la pégaspargase ne pouvant être exclue (altération possible de la clairance hépatique des CO), les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs chez la femme en âge de procréer. Par conséquent, un autre moyen de contraception doit être utilisé.

Identité administrative

• Liste I
• Réservé à l'usage hospitalier
• Surveillance particulière pendant le traitement
• Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang
• Flacon de 5 mL, CIP 3400955017011
• Agrément aux collectivités (Journal officiel du 2 août 2016 - texte 23)
• Laboratoire Baxalta France

Les études pivots
Avramis VI, Sencer S, Periclou AP et al, A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia : a Children's Cancer Group study, Blood 2002, 99:1986-94
Place AE, Stevenson KE, Vrooman LM et al., Intravenous pegylated asparaginase versus intramuscular native Escherichia coli L-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukaemia (DFCI 05-001) : a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet 2015,16:1677-90 (abstract)
Kurtzberg et al, Polyethylene Glycol-Conjugated L-Asparaginase Versus Native L-Asparaginase In Combination With Standard Agents For Children With Acute Lymphoblastic Leukemia In Second Bone Marrow Relapse : A Children's Oncology Group Study (Pog 8866), Journal of pediatric 2011, 24 : 610-16


Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence (HAS, 29 juin 2016)
Plan de gestion des risques européen - texte en anglais (EMA, mise à jour du 15 août 2016)

Sur VIDAL.fr
Rupture de stock d'ERWINASE (crisantaspase) : importation d'unités destinées au marché britannique (1^er juin 2016, mis à jour le 22 septembre 2016)