FERTISTARTKIT (ménotropine) : nouvelle gonadotrophine dans le traitement de l'infertilité par anovulation

Par DAVID PAITRAUD -
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FERTISTARTKIT est une nouvelle gonadotrophine indiquée dans l'induction de l'ovulation en cas d'aménorrhée ou d'anovulation en l'absence de réponse au citrate de clominofène, et dans l'hyperstimulation ovarienne contrôlée dans le cadre de l'assistance médicale à la procréation (AMP).

La substance active de FERTISTARTKIT est la ménotropine, l'hormone gonadotrophine post-ménopausique
humaine hautement purifiée. La préparation est normalisée de façon à avoir un rapport d'activité FSH/LH d'environ 1.

Présenté sous forme de poudre et solvant pour solution injectable sous-cutanée ou intramusculaire, FERTISTARTKIT est disponible sous 2 dosages, à 75 UI et 150 UI.

Il est impossible de définir de schéma posologique unique
du fait qu'il existe de grandes variations inter- et intra-individuelles dans la réponse ovarienne aux gonadotrophines exogènes. La posologie doit donc être ajustée individuellement sur la base d'examens échographiques et de la surveillance des taux d'estradiol.

FERTISTARTKIT a été comparé au cours de 2 essais cliniques randomisés de non infériorité, en simple aveugle, à MENOPUR (
ménotropine).
Les résultats ont permis de démontrer la non-infériorité de FERTISTARTKIT par rapport à cette 
autre spécialité à base de gonadotrophine post-ménopausique humaine, la seule ayant les mêmes indications
La Commission de la transparence a jugé le SMR de FERTISTARTKIT important mais considéré qu'il n'apportait pas d'amélioration du SMR par rapport à MENOPUR dans ces indications.

La prescription
de FERTISTARTKIT est réservée aux spécialistes en gynécologie, en endocrinologie et en maladies métaboliques.
FERTISTARTKIT est remboursable à 100 % et agréé aux Collectivités.
Injection intracytoplasmique de spermatozoïdes dans un ovule (illustration).

Injection intracytoplasmique de spermatozoïdes dans un ovule (illustration).


FERTISTARTKIT nouvel inducteur de l'ovulation à base de ménotropine
FERTISTARTKIT 75 UI et 150 UI poudre et solvant pour solution injectable est une association d'hormone gonadotrophine humaine post-ménopausique (ménotropine) et d'hCG d'origine placentaire : 
  • selon le dosage, 1 flacon contient 75 UI d'activité d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et 75 UI d'activité d'hormone luétinisante (LH) humaine, ou 150 UI d'activité FSH et 150 UI d'activité LH humaine ;
  • la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) est ajoutée pour contribuer à l'activité LH totale.

FERTISTARTKIT est indiqué dans le traitement de l'infertilité : 
  • induction de l'ovulation dans un contexte d'aménorrhée ou d'anovulation chez les femmes qui n'ont pas répondu au traitement par citrate de clomifène ;
  • hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) pour induire le développement de follicules multiples dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV).

Le traitement par FERTISTARTKIT doit être instauré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement de stérilité. 

FERTISTARTKIT non inférieur à MENOPUR en termes de nombre d'ovocytes ponctionnés
L'efficacité et la tolérance de FERTISTARTKIT ont été évaluées dans 2 essais randomisés de non infériorité, en simple aveugle, en comparaison avec MENOPUR (ménotropine urinaire), dans l'hyperstimulation ovarienne contrôlée au cours de cycles de FIV.

MENOPUR est considéré comme le comparateur cliniquement le plus pertinent du fait qu'il s'agit de la seule autre spécialité à base de gonadotrophine post-ménopausique humaine ayant les mêmes indications que FERTISTARTKIT.

Le critère de jugement principal était le nombre d'ovocytes ponctionnés.
Ces études ont permis de conclure à la non-infériorité de FERTISTARTKIT par rapport à MENOPUR sur ce critère principal (voir les détails de ces études dans l'avis de la Commission de la transparence du 2 décembre 2015). 

Sous-cutanée ou intramusculaire, 2 voies d'administration équivalentes 
Un autre essai comparatif randomisé, ouvert, a permis de démontrer l'équivalence des voies d'administration sous-cutanée (SC) et intramusculaire (IM) de FERTISTARTKIT, en termes de nombre d'ovocytes ponctionnés (critère de jugement principal).
Cependant, le test de Schuirmann (double test unilatéral) employé dans cette étude pour évaluer l'équivalence des voies d'administration de FERTISTARTKIT utilisait des limites d'équivalences plus larges que celles issues d'un intervalle de confiance usuel à 95 %.

Les résultats sont présentés dans le tableau I ci-dessous.
 
Tableau I - Résultats de l'étude d'équivalence de FERTISTARTKIT administré
par voie SC et par voie IM sur le critère de jugement principal
FERTISTARTKIT Intramusculaire Sous cutané
Population per protocole
Nombre moyen d'ovocytes ponctionnés ± écart type
Différence moyenne [IC 90%] (limite d'équivalence : - 1,7 ; 1,7)*
n = 73
8,6 ± 3,7
n = 77
8,0 ± 3,8
-0,6 [-1,6 ; 0,4]
Population ITT
Nombre moyen d'ovocytes ponctionnés ± écart type
Différence moyenne [IC 90%] (limite d'équivalence: - 1,57 ; 1,57)*
n = 80
7,9 ± 4,3
n = 83
7,5 ± 4,2
-0,4 [-1,51 ; 0,7]
* : 20 % de la valeur du groupe de référence. 

Un SMR important, sans ASMR par rapport à MENOPUR
Selon la Commission de la transparence, avec un rapport efficacité/effets indésirables important, FERTISTARTKIT constitue un traitement :
  • de première intention dans l'hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) pour induire le développement de follicules multiples dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP),
  • de seconde intention dans l'induction de l'ovulation chez les patientes anovulatoires (y compris en cas de syndrome des ovaires polykystiques) après échec ou intolérance au citrate de clomifène.
La Commission de la transparence considère que FERTISTARTKIT apporte un service médical rendu (SMR) important dans ces indications.
Les données d'efficacité n'étant pas en faveur d'une supériorité cliniquement pertinente par rapport à MENOPUR, la Commission considère que FERTISTARTKIT n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans les indications de l'autorisation de mise sur le marché.

Utilisation de FERTISTARTKIT
La prescription de FERTISTARTKIT est réservée aux spécialistes en gynécologie, en endocrinologie et en maladies métaboliques. 
 
  • Modalités pratiques
FERTISTARTKIT est présenté en flacon de poudre et en seringue préremplie contenant 1 mL de solvant (solution de chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau ppi).
La solution doit être utilisée immédiatement après avoir été reconstituée, avec le solvant fourni. 

Chaque flacon est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

L'injection peut être réalisée par voie SC ou IM. Dans chaque conditionnement, 2 aiguilles sont fournies : une aiguille pour la reconstitution et l'injection IM, et 1 aiguille pour l'injection SC.

L'injection lente par voie SC permet de limiter la douleur au site d'injection.
Les points d'injection SC doivent être alternés.

L'auto-injection SC de FERTISTARTKIT par la patiente elle-même peut être envisagée, à condition d'avoir reçu au préalable une formation sur la préparation de la solution et les modalités d'injection.
 
  • Posologie : un traitement sous surveillance
Il n'existe pas de schéma posologique unique du fait des grandes variations inter- et intra-individuelles dans la réponse ovarienne aux gonadotrophines ovariennes.
La posologie doit donc être ajustée individuellement en fonction de la réponse ovarienne, évaluée par des examens échographiques (mesure de la taille des follicules) et par la surveillance des taux d'estradiol.
Dans tous les cas, la première injection doit être réalisée sous contrôle médical strict.

En situation d'anovulation, le traitement par FERTISTARTKIT vise à développer un seul follicule de De Graaf mature.
Il débute en général la première semaine du cycle après les règles.
Le traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour, augmenté si nécessaire de 37,5 UI (jusqu'à 75 UI) à 7 jours ou de préférence à 14 jours d'intervalle, afin d'obtenir une réponse adéquate mais non excessive.
Une fois la maturation folliculaire atteinte, l'ovulation est induite par administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG).

Dans le cadre d'une hyperstimulation ovarienne contrôlée, l'objectif est d'induire le développement de plusieurs follicules. Le traitement débutera le 2e ou 3e jour du cycle.
Il existe plusieurs schémas thérapeutiques décrits dans le RCP de FERTISTARTKIT

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription réservée aux spécialistes en gynécologie et/ou gynécologie-obstétrique et/ou en endocrinologie et aux spécialistes des maladies métaboliques
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • Remboursable à 100 % (Journal officiel du 10 mai 2016, texte 13)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 10 mai 2016, texte 14)
  • FERTISTARTKIT 75 UI : 
    • boîte de 5 flacons de poudre + 5 seringues préremplies de solvant (1 mL) + 2 aiguilles, CIP 3000930021095, prix public TTC = 97,85 euros
    • boîte de 10 flacons de poudre + 10 seringues préremplies de solvant (1 mL) + 2 aiguilles, CIP 3400930021101, prix public TTC = 182,46 euros
  • FERTISTARTKIT 150 UI :
    • boîte de 5 flacons de poudre + 5 seringues préremplies de solvant (1 mL) + 2 aiguilles, CIP 3400930021125, prix public TTC = 182,46 euros
    • boîte de 10 flacons de poudre + 10 seringues préremplies de solvant (1 mL) + 2 aiguilles, CIP 3400930021132, prix public TTC = 340,36 euros
  • Laboratoire Genévrier

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - MENOTROPHINE LG (HAS, 2 décembre 2015)
Avis de la Commission de la Transparence - changement de dénomination (HAS, 17 février 2016)

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-09-12

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