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FEMARA (létrozole) : désormais remboursable dans le traitement néoadjuvant du cancer du sein HR+ HER2- à la ménopause

Le remboursement de l'inhibiteur de l'aromatase, FEMARA 2,5 mg comprimé pelliculé (létrozole), est élargi au traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée présentant un cancer du sein hormonosensible (HR+) HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.

Cette indication, octroyée en 2013, s'appuie sur les résultats d'une étude comparative de phase III randomisée 
en double aveugle versus tamoxifène, ayant montré la supériorité du létrozole en termes d'activité antitumorale et de pourcentage de patientes ayant bénéficié d'une chirurgie conservatrice. La transposabilité des résultats de cette étude à la pratique courante ne peut cependant pas être assurée en raison des différences entre la population étudiée celle de l'AMM (statut HER2, éligibilité à la chimiothérapie néoadjuvante).

Dans son avis du 2 décembre 2015, la Commission de la transparence a estimé que FEMARA est un traitement néoadjuvant de première intention dans cette indication, au même titre que les autres inhibiteurs de l'aromatase.

La posologie
de FEMARA est de 2,5 mg par jour (1 comprimé) pendant 4 à 8 mois.
Son prix de vente s'élève à 82,16 € TTC (boîte de 30 comprimés).
Il est remboursable par la Sécurité sociale au taux de 100 % et agréé aux collectivités.
David Paitraud 26 avril 2016 Image d'une montre5 minutes icon Ajouter un commentaire
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Un traitement systémique néoadjuvant a pour but de réduire la taille de la tumeur et ainsi d’optimiser les chances de conservation mammaire (illustration).

Un traitement systémique néoadjuvant a pour but de réduire la taille de la tumeur et ainsi d’optimiser les chances de conservation mammaire (illustration).


Le remboursement et l'agrément aux collectivités de FEMARA 2,5 mg comprimé pelliculé (létrozole) sont élargis au traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs, présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiquée (Cf. VIDAL Reco Cancer du sein).

En France, FEMARA est la seule spécialité à disposer actuellement d'une autorisation dans cette indication : elle lui a été octroyée en 2013 dans le cadre d'une harmonisation européenne des indications du létrozole qui disposait déjà de cette indication dans certains pays (Chypre, Malte, Slovaquie, Ukraine, et Estonie).

Selon la Haute Autorité de santé et d'après les recommandations [NICE 2011, NCCN Guidelines 2014], "lorsqu'un traitement néoadjuvant par homonothérapie est instauré, les inhibiteurs de l'aromatase doivent être privilégiés chez les femmes ménopausées".


Efficacité supérieure au tamoxifène en termes de réponse clinique objective
L'efficacité du létrozole a été évaluée dans une étude principale de phase III (Ellis et coll. 2007) comparative en double aveugle versus tamoxifène, un anti-estrogène, conduite chez 324 patientes atteintes d'un cancer du sein (T2-T4 a, b, c, N0-N2, M0).
Les posologies utilisées étaient de 2,5 mg de létrozole et 20 mg de tamoxifène 1 fois par jour pendant 4 mois.
Le critère de jugement principal était le taux de réponse clinique objective défini comme le pourcentage de patientes ayant eu une réponse complète (absence de maladie mesurable) ou partielle (réduction d'au moins 65 % du volume tumoral), évaluée par examen clinique (palpation).
Le critère de jugement secondaire était le taux de chirurgie conservatrice après les 4 mois de traitement.

Sur le critère principal comme sur le critère secondaire, le létrozole a montré une efficacité supérieure au tamoxifène
  • 55 % de réponse clinique objective dans le groupe létrozole contre 36 % dans le groupe tamoxifène (OR = 2,23 ; IC 95 % : [1,43 ; 3,50]) ;
  • taux de chirurgie conservatrice de 45 % dans le groupe létrozole versus 35 % dans le groupe tamoxifène (p = 0,022).
En l'absence de prise en compte du statut HER2, alors qu'il s'agit d'un facteur de résistance au tamoxifène, et de l'éligibilité à la chimiothérapie dans l'inclusion des patientes, la transposabilité des données de cette étude à la pratique courante ne peut être assurée, selon la Commission de la transparence (avis du 2 décembre 2015).

Un profil de tolérance conforme à celui déjà connu du létrozole
En termes de tolérance, les effets indésirables (EI) les plus fréquents (> 5 %) rapportés dans l'étude pivot ont été les suivants (Tableau I) :
 
Tableau I - Effets indésirables les plus fréquents dans l'étude pivot (Ellis et coll. 2007)
Effets indésirables les plus fréquents (> 5 %) Létrozole Tamoxifène
Bouffées de chaleur 20 % 23 %
Nausées  6 % 8 %
Céphalées  8 % 5 %
Fatigue 5 % 5 %
Infections virales 3 % 7 %

Selon le résumé des caractéristiques du produit de FEMARA (Cf. Monographie VIDAL - Rubrique Effets indésirables), les EI les plus fréquents sont des hypercholestérolémies, des bouffées de chaleur, des hypersudations, des arthralgies et des fatigues.

Une durée médiane de traitement néoadjuvant estimée à 7,7 mois
Selon une autre étude de phase IV non comparative (CFEM345E GB07) conduite chez 146 patientes atteintes d'un cancer du sein (> ou = T2), la durée médiane de traitement néoadjuvant par létrozole pour être éligible à une chirurgie conservatrice a été estimée à 7,7 mois (IC 95 % : [6,3 ; 8,5]).

A la fin de l'étude, 58 % des patientes ont bénéficié d'une chirurgie conservatrice (n = 80), 18 % d'une mastectomie (n = 25) et près de 24 % n'ont pas eu recours à la chirurgie (n = 33).

Place de FEMARA dans la stratégie de prise en charge du cancer du sein
Généralement recommandée dans les tumeurs RH+ HER2- nécessitant un traitement néoadjuvant, la chimiothérapie est utilisée en première intention (Cf. VIDAL Reco "Cancer du sein").
Cependant, lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée (contre-indication, refus de la patiente, etc.), l'instauration d'un traitement par hormonothérapie est préconisé, de préférence avec un inhibiteur de l'aromatase chez les femmes ménopausées.
 

Dans son 
avis du 2 décembre 2015, la Commission de la transparence considère FEMARA comme un traitement de première intention, au même titre que les autres inhibiteurs de l'aromatase. 
On ne dispose cependant pas d'étude comparant les inhibiteurs de l'aromatase entre eux.

Un service médical rendu (SMR) important a été attribué à FEMARA, mais une amélioration du SMR (ASMR) absente par rapport à la stratégie actuelle de prise en charge de ces patientes, en raison de l'absence de prise en compte du statut HER2 et de l'éligibilité à la chimiothérapie de la population incluse dans l'étude pivot.


FEMARA désormais remboursable dans toutes ses indications
FEMARA est par ailleurs indiqué et remboursable dans : 
  • le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs ;
  • une prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormonodépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans ;
  • un traitement de première intention du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée ;
  • un traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes.

Désormais, FEMARA est donc remboursable par l'Assurance maladie dans toutes ses indications au taux  de 100 %. Son prix de vente s'élève à 82,16 € TTC (boîte de 30 comprimés).
La posologie est de 2,5 mg par jour (1 comprimé) pendant 4 à 8 mois.


Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 2 décembre 2015)
Arrêté du 29 mars 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 13 avril 2016 - texte 23)
Arrêté du 29 mars 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités (Journal officiel du 13 avril 2016 - texte 24)

Les études
Ellis MJ et al. Letrozole in the neoadjuvant setting: the P024 trial. Breast Cancer Res Treat 2007;105:33-43
RPC NICE SAINT-PAUL de VENCE 2011 : les traitements néoadjuvants (hors cancer du sein inflammatoire). Oncologie 2011; 13: 658-80
NCCN Clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines). Breast cancer 2014 

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