ZYDELIG (idélalisib) : nouvelles recommandations d'application immédiate

Par DAVID PAITRAUD -
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L'inhibiteur des protéines kinases ZYDELIG comprimé pelliculé (idélalisib) fait l'objet de recommandations européennes d'application immédiate concernant la surveillance des patients traités par cet antinéoplasique et la nécessité de ne pas instaurer ce traitement en première ligne chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en cas de délétion 17p ou de mutation TP53.

De prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang, ZYDELIG faisait l'objet de plusieurs essais cliniques au cours desquels une augmentation de la mortalité a été observée, le plus souvent en raison de pneumonies à Pneumocystis et d'infections à cytomégalovirus, ainsi qu'une incidence d'événements indésirables graves dans les 6 premiers mois de traitement par
idélalisib, supérieure à celle du groupe de traitement standard.

Fort de ces observations et bien que ces effets indésirables soient survenus lors d'utilisations non autorisées en Europe à ce jour, 5 essais cliniques en cours ont été arrêtés par le laboratoire et l'Agence européenne du médicament (EMA) a engagé une réévaluation de ZYDELIG en termes de rapport bénéfice/risque dans ses indications actuelles (leucémie lymphoïde chronique, lymphome folliculaire).

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) incite les prescripteurs à respecter dès à présent les recommandations de l'EMA, détaillées dans l'article ci-dessous, sans attendre les conclusions de la réévaluation de ZYDELIG dont les premières discussions sont prévues en juin.
Cystes de Pneumocystis jirovecii issus d'un lavage bronchoalvéolaire, en coloration au bleu de toluidine (illustration @InvictaHOG, sur Wikimedia).

Cystes de Pneumocystis jirovecii issus d'un lavage bronchoalvéolaire, en coloration au bleu de toluidine (illustration @InvictaHOG, sur Wikimedia).


Des recommandations d'applications immédiate à titre de précaution
Lors de sa réunion mensuelle de mars dernier, le Comité européen pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) a recommandé la mise en place immédiate de mesures de sécurité concernant "la surveillance des patients actuellement traités par ZYDELIG et la nécessité de ne pas débuter de nouveaux traitements en première ligne chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et présentant une délétion 17p ou une mutation TP53". 

De récentes données ayant conduit à l'arrêt de 5 essais cliniques en cours
Les données récentes de 3 essais cliniques (GS-US-312-0123 ; GS-US-313-0124 ; GS-US-313-0125) sur l'utilisation de ZYDELIG dans des situations non autorisées en Europe à ce jour, font état d'une augmentation de la mortalité, principalement en raison d'infections à type de pneumonie à Pneumocystis et d'infections à cytomégalovirus (CMV), et de l'incidence des événements indésirables graves dans les 6 premiers mois de traitement chez les patients traités par idéalisib comparativement aux patients du groupe de traitement standard.

A ce titre, 5 essais cliniques, dont 4 de phase III et 1 de phase II, ont été 
arrêtés prématurément par le laboratoire. Ces essais étaient conduits dans le traitement en 1re ligne de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de 2e ligne du lymphome non hodgkinien (LNH) et du lymphome folliculaire.

Une réévaluation de ZYDELIG à la demande de la Commission européenne
Fort de ces observations, le PRAC a engagé une revue de l'ensemble des données disponibles sur ZYDELIG visant à évaluer leur impact éventuel sur le rapport bénéfice/risque de cet antinéoplasique inhibiteur des protéines kinases dans ses indications actuelles que sont :
  • en association au rituximab : le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
    • ayant reçu au moins un traitement antérieur,
    • ou comme traitement de première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une chimio-immunothérapie n'est pas appropriée ;
  • en monothérapie : le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures (Reco VIDAL Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte).

Mise en place immédiate de mesures de sécurité complémentaires
Sans attendre les conclusions de cette revue européenne, le PRAC a recommandé la mise en place immédiate de mesures de sécurité complémentaires que l'ANSM incite à suivre dès à présent :
 

Chez tous les patients traités par ZYDELIG :
  • débuter une prophylaxie contre les infections à Pneumocystis jirovecii 
  • surveiller la numération formule sanguine :
    • interrompre le traitement par ZYDELIG en cas de survenue d'une neutropénie modérée ou sévère, en accord avec les recommandations d'interruption de traitement telles que mentionnées dans le RCP) ;
  • surveiller chez les patients les signes et symptômes d'infection ou tout signe respiratoire ;
  • effectuer si possible une surveillance clinique et biologique (PCR) régulière pour les infections à CMV ;
  • ne pas démarrer ZYDELIG chez les patients présentant des signes d'infection systémique d'origine bactérienne, fongique ou virale ;
En cas de délétion 17p ou une mutation TP53 :
  • ne pas initier de nouveaux traitements par ZYDELIG en 1re ligne chez les patients atteints de LLC ;
  • chez les patients déjà sous traitement par ZYDELIG 
    • revoir attentivement le rapport bénéfice/risque individuel afin de décider de la poursuite ou non du traitement ;
    • si le traitement est poursuivi, les mesures de surveillance mentionnées ci-dessus doivent être appliquées. 


Les situations où ZYDELIG peut continuer à être utilisé
L'Agence européenne précise par ailleurs que l'idélalisib peut continuer à être utilisé :
  • en association exclusivement avec le rituximab dans le traitement de la LLC chez les patients ayant déjà reçu une 1re ligne de traitement
  • en monothérapie dans le lymphome folliculaire réfractaire à 2 lignes de traitement.

Les premières discussions du PRAC étant prévues au mois de juin, une information spécifique sera rapidement diffusée auprès des prescripteurs de ZYDELIG, médicament hospitalier dont la prescription est réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.

Pour aller plus loin
Point d'information : Corticoïdes inhalés (traitement de la BPCO), réévaluation de Zydelig (idélalisib) et des produits de contraste contenant du gadolinium : retour d'information sur le Prac de mars 2016 (ANSM, 23 mars 2016)
EMA recommends new safety measures for Zydelig (EMA, 18 mars 2016)
Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 14-17 March 2016

Sur Vidal.fr
ZYDELIG (idélalisib) : nouveau principe actif dans la leucémie lymphoïde chronique et le lymphome folliculaire (20 octobre 2014)
 

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-09-12

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