KUVAN (saproptérine) : extension de prise en charge en pédiatrie dans la phénylcétonurie

Dans le cadre de son agrément aux collectivités, la spécialité KUVAN 100 mg comprimé pour solution buvable (saproptérine) est désormais prise en charge dans le traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez les enfants de moins de 4 ans atteints de phénylcétonurie (PCU) qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement.

Jusqu'à présent, le périmètre de prise en charge de KUVAN était limité aux adultes et aux enfants de plus de 4 ans.

Une extension d'indication chez l'enfant de moins de 4 ans, obtenue en juin 2015
L'extension de prise en charge de KUVAN chez l'enfant de moins de 4 ans intervient à la suite de l'extension de son indication, obtenue en juin 2015, dont le libellé est :
 
Uniquement disponible à l'hôpital, en flacon de 30 et de 120 comprimés, KUVAN est soumis à prescription hospitalière.

KUVAN et régime pauvre en phénylalanine versus un régime seul
L'efficacité et la tolérance de KUVAN chez l'enfant de moins de 4 ans atteints de PCU, identifié comme répondeur à ce type de traitement, ont été principalement évaluées dans l'étude de phase III SPARK, 
ayant comparé la différence de tolérance à la phénylalanine (critère de jugement principal) chez 56 patients en moyenne âgés de 21,2 mois (+/- 23,1), randomisés en 2 groupes : 

• le premier ayant reçu un traitement par saproptérine et suivi un régime pauvre en phénylalanine (n = 27) ;
• le second ayant  suivi un régime pauvre en phénylalanine seul (n = 29).

La tolérance à la phénylalanine était définie comme la quantité de phénylalanine ingérée quotidiennement tout en maintenant phénylalaninémie moyenne entre 120 et 360 µmol/L.
En pratique, la définition de la tolérance en phénylalanine a été basée sur la quantité de phénylalanine prescrite dans le régime.

La majorité des patients était atteinte de PCU typique (phénylalaninémie > 1 200 µmol/L ; 21,4%) ou atypique (600 - 1 200 µmol/L ; 46,4%), alors que les 32,1% restant présentaient une hyperphénylalaninémie modérée permanente (< 600 µmol/L) qui, selon les recommandations, ne nécessite qu'une simple surveillance (La phénylcétonurie. Encyclopédie Orphanet Grand public, Guide ALD n°17 - HAS 2010). 

KUVAN permet une meilleure tolérance ajustée à la phénylalanine
Au terme de la 26^e semaine, la tolérance moyenne ajustée à la phénylalanine a été significativement plus élevée dans le groupe saproptérine (80,6 mg/kg/jour) que dans le groupe de référence (50,1 mg/kg/jour), soit une différence absolue de 30,5 mg/kg/jour (IC 95 % = [18,7 ; 42,3]).

La Commission de la transparence juge que "la pertinence de cette différence en termes d'assouplissement du régime est discutable, selon le laboratoire cela correspondrait à environ 200 ml de lait pour un enfant de 11 kg" (avis du 16 décembre 2015).

Le profil de tolérance de la saproptérine chez les enfants de moins de 4 ans semble similaire à celui observé en population adulte et chez les enfants de plus de 4 ans.

Les effets indésirables suivants peuvent être observés : céphalées, rhinorrhée, hypophénylalaninémie, douleur pharyngolaryngée, congestion nasale, toux, diarrhées, vomissements, douleur abdominale, réactions d'hypersensibilité et éruptions cutanées.

KUVAN, un traitement de 1^re intention pour un régime moins contraignant
Considérant le rapport efficacité/effets indésirables de KUVAN important et l'absence d'alternative thérapeutique à ce jour, la Commission de la transparence a jugé que ce médicament est un traitement de 1^re intention qui apporte un SMR (service médical rendu) important chez les enfants de moins de 4 ans, maintenant ainsi dans son avis du 16 décembre 2015 sa position émise en 2009 lors du premier examen de ce médicament.

Considérant qu'il est "difficile d'apprécier pleinement la pertinence de l'ajout de la saproptérine au régime pauvre en phénylalanine en termes d'assouplissement du régime et de qualité de vie", la Commission de la transparence estime cependant nécessaire de disposer d'autres données pour déterminer l'intérêt clinique de KUVAN ainsi que son profil de tolérance à long terme : plusieurs études sont en cours.

KUVAN en pédiatrie : en pratique 
Le traitement par KUVAN doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU.
Une gestion active des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par KUVAN est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel.

Chez l'adulte comme chez l'enfant atteint de PCU, la dose initiale de KUVAN est de 10 mg/kg de poids corporel, 1 fois par jour. 
Un ajustement peut être nécessaire, habituellement entre 5 et 20 mg/kg/jour, pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin.

KUVAN étant disponible en comprimé à 100 mg, la dose quotidienne calculée à partir du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 le plus proche.
 

• Réponse au traitement : surveillance des taux sanguins de phénylalanine

La réponse au traitement est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine après traitement par KUVAN. 
Le contrôle des taux sanguins de phénylalanine doit être réalisé : 
- avant le début du traitement ;
- et après 1 semaine de traitement par KUVAN à la dose initiale recommandée. 

En cas d'ajustement de la dose si besoin suite à une réponse insuffisante, les taux sanguins de phénylalanine sont à surveiller chaque semaine, pendant un mois.

Il est recommandé de mesurer les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine 1 à 2 semaines après chaque ajustement posologique, particulièrement chez l'enfant, et de les surveiller ensuite fréquemment sous le contrôle du médecin.

La surveillance doit également porter sur l'apport alimentaire et sur le développement psychomoteur de l'enfant.
 

• Modalités particulières d'administration chez l'enfant de moins de 20 kg

D'une manière générale, KUVAN est administré en dose quotidienne unique lors d'un repas (pour améliorer l'absorption), et à la même heure chaque jour, de préférence le matin.

Les modalités d'administration différentes selon le poids du patient enfant :

- si le poids est supérieur à 20 kg, le nombre de comprimés prescrit doit être placé dans un verre ou une tasse contenant au maximum 120 mL d'eau et agité jusqu'à dissolution ;

- si le poids est inférieur ou égal à 20 kg, des dispositifs nécessaires à l'administration doivent être utilisés. Il s'agit de godet-doseurs gradués à 20, 40, 60 et 80 mL, et de seringues pour administration orale de 10 mL et 20 mL graduées tous les 1 mL. Non fournis avec KUVAN, ces dispositifs sont mis à la disposition des centres de pédiatrie spécialisés dans les maladies héréditaires du métabolisme pour être distribués aux personnes en charge des patients.

Des tableaux d'informations posologiques selon la dose prescrite (2, 5, 10 ou 20 mg/kg/jour) sont décrits dans la monographie VIDAL (Posologie et Mode d'administration) pour déterminer le volume de dissolution et le volume de solution à administrer en mL chez l'enfant de moins de 20 kg.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence (HAS, 16 décembre 2015)
Avis de la Commission de la transparence (HAS, 10 novembre 2009)
Arrêté du 23 février 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics - KUVAN (Journal officiel du 15 mars 2016)
La phénylcétonurie. Encyclopédie Orphanet Grand public
La phénylcétonurie protocole national de diagnostic et de soin, guide affection de longue durée (HAS, 25 mai 2010)