VALDOXAN (agomélatine) : baisse du taux de remboursement à 15 %

Un SMR important en 2009, devenu faible en 2015
Dans son évaluation de septembre 2009, la Commission de la transparence avait considéré le service médical rendu (SMR) de VALDOXAN (agomélatine) comme important dans le traitement de l'épisode dépressif majeur, au vu " des données des essais disponibles, en termes d'efficacité sur la dépression, à court terme et sur la fréquence des rechutes à 6 mois, ainsi qu'en termes de tolérance au quotidien (notamment absence de syndrome sérotoninergique, meilleure tolérance pondérale et sur la fonction sexuelle)".
Depuis, son taux de remboursement était de 65 %.

Entre temps, la Commission a réévalué VALDOXAN "au vu de l'état actuel des connaissances sur son rapport risque/bénéfice et de l'expérience obtenue en vie réelle" et conclu à un SMR faible (avis du 21 octobre 2015).
S'appuyant sur cet avis, le directeur de l'UNCAM (Union nationale des caisses d'Assurance maladie) a fixé le nouveau taux de remboursement de VALDOXAN à 15 % : il prendra effet le 1^er mars 2016.

De nouvelles données d'efficacité et d'utilisation
Les résultats de 3 méta-analyses ont notamment été pris en compte pour évaluer l'efficacité antidépressive de VALDOXAN.
 

• Efficacité à court terme versus placebo

L'efficacité à court terme (6-12 semaines) de VALDOXAN a été évaluée en comparaison au placebo dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés (Taylor et al. BMJ 2014), ayant démontré la supériorité de l'agomélatine :
- en termes de différence moyenne standardisée (SMD) de la variation des scores de dépression par rapport à la valeur initiale (0,24 points IC95 % [0,12 ; 0,35] I² = 66 %) ;
- et du taux de répondeurs (RR = 1,25 IC95% [1,11 ; 1,45], I²= 63%).

Cependant, la pertinence clinique de ces différences est modeste et l'agomélatine ne s'est de plus pas différenciée du placebo en termes de taux de rémission (RR = 1,22 IC 95 % [0,97 ; 1,53]).

Selon la Commission, "bien que les auteurs n'aient pas réussi à expliquer l'hétérogénéité observée pour ces critères, elle ne semble pas remettre en cause la fiabilité de l'estimation, du fait que la grande majorité des études suggèrent une supériorité par rapport au placebo. Toutefois, un biais de publication est très probable."
 

• Efficacité à court terme versus autres antidépresseurs

L'efficacité de l'agomélatine en comparaison à d'autres antidépresseurs (paroxétine, fluoxétine, sertraline, escitalopram et venlafaxine) a été évaluée jusqu'à 12 semaines par une méta-analyse Cochrane (Cochrane Database Syst Rev 2013) qui n'a pas permis de tirer de conclusions fermes :
- la supériorité de l'agomélatine n'a pas été démontrée en termes de probabilité de réponse au traitement par rapport aux ISRS (RR = 1,01 IC95% [0,95 ; 1,08] I² =31%), ni par rapport à la venlafaxine (RR = 1,06 IC95% [0,98 ; 1,16] I² =0%).
- les résultats ont été également peu concluants en termes de probabilité de rémission par rapport aux ISRS (RR = 0,83 IC95% [0,68 ; 1,01]) et à la venlafaxine (RR = 1,08 IC95% [0,94 ; 1,24]).
 

• Efficacité à long terme versus placebo

L'efficacité à long terme sur la prévention des rechutes (24-52 semaines) a été évaluée dans une méta-analyse (Koesters et al. Br J Psychiatry 2013) qui n'a pas démontré la supériorité de l'agomélatine par rapport au placebo (RR = 0,78 IC 95 % [0,41 ; 1,48] I² = 81 %).

Un risque préoccupant de toxicité hépatique
Constatant la persistance de notifications de cas d'hépatotoxicité et le non-respect par les prescripteurs des préconisations de surveillance de la fonction hépatique (données issues du PSUR n°7, 19 septembre 2013), l'Agence européenne du médicament (EMA) confirmait en septembre 2014 la balance bénéfices/risques favorable de l'agomélatine mais renforçait la nécessité de la surveillance de la fonction hépatique.

En 2015, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) renforçait les mesures d'encadrement de l'agomélatine afin de minimiser le risque hépatique. Des outils éducationnels, à destination du prescripteur et du patient, ont été élaborés (notre article du 18 février 2015).

Toutefois, les résultats de l'étude post-inscription demandée par la Commission de la transparence (suivi de cohorte prospectif multicentrique) ont montré que 28 % des patients n'ont eu aucun dosage enzymatique d'ALAT (alanine transaminase) ou d'ASAT (aspartate transaminase) au cours du suivi, malgré une formation et une sensibilisation en amont des prescripteurs.

La Commission de la transparence souligne que la nécessité de surveillance hépatique est une contrainte pour les patients qui n'existe pas avec les autres antidépresseurs et s'interroge sur l'acceptabilité de ce type de mesures par les patients déprimés.

Concluant à un rapport efficacité/effet indésirable faible, la Commission a placé VALDOXAN comme un traitement de seconde intention dans la stratégie thérapeutique de l'épisode dépressif majeur.  

Schéma de surveillance hépatique des patients traités par VALDOXAN
VALDOXAN a une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) chez l'adulte (Cf. Reco VIDAL Dépression).
Il est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique.

Les patients sous VALDOXAN doivent bénéficier d'un contrôle de la fonction hépatique.
Cette surveillance est à réaliser :

• chez tous les patients à l'instauration du traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALAT et/ou les ASAT sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales ;
• puis périodiquement : après environ 3 semaines, 6 semaines (fin de la phase aiguë), 12 semaines et 24 semaines (fin de la phase de maintien), et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire. 

En cas d'augmentation de la posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement et répété dans les 48 h en cas d'élévation des transaminases sériques.

Le traitement doit être arrêté : 

• si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales. Le contrôle doit être répété régulièrement jusqu'à un retour aux valeurs normales ;
• en cas de symptômes ou de signes suggérant une atteinte hépatique.

Les études
Taylor D, Sparshatt A, Varma S, Olofinjana O. Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies. BMJ 2014 ; 348 : g1888
Guaiana G, Gupta S, Chiodo D, Davies SJC, Haederle K, Koesters M. Agomelatine versus other antidepressive agents for major depression. Cochrane Database Syst Rev 2013 ; 12 : CD008851
Koesters M, Guaiana G, Cipriani A, Becker T, Barbui C. Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials. Br J Psychiatry 2013 ; 203 : 179-87

Les documents de bon usage de VALDOXAN
Guide prescripteur
Livret Patient

Pour aller plus loin
Avis modifiant le taux de remboursement de VALDOXAN 25 mg comprimé pelliculé (Journal officiel, 26 février 2016)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 21 octobre 2015)

Sur Vidal.fr
VALDOXAN (agomélatine) et risque hépatotoxique : mise à disposition d'un carnet de surveillance pour les patients (18 février 2015)