PLEGRIDY : première forme pégylée d'interféron bêta dans le traitement de la SEP rémittente récurrente

PLEGRIDY solution injectable sous-cutanée est une nouvelle spécialité indiquée chez l'adulte dans le traitement des formes rémittentes récurrentes de sclérose en plaques (SEP-RR), qui représentent les formes majoritaires de SEP (Cf. Reco VIDAL "Sclérose en plaques").

Son principe actif, le peginterféron bêta-1a, est la première forme pégylée d'interféron bêta indiquée dans le traitement de fond des patients adultes atteints de SEP-RR. 

Par rapport aux autres médicaments injectables (sous-cutané ou intramusculaire) indiqués en première intention dans le traitement de fond de la SEP-RR (interférons bêta et acétate de glitamère), la fréquence d'administration de PLEGIDY est réduite à 1 injection sous-cutanée toutes les deux semaines, au lieu de 1 à 7 injections par semaine.

PLEGRIDY fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Taux annualisé de poussées et risque de progression du handicap

• Diminués avec le peginterféron bêta-1a par rapport au placebo

L'évaluation de PLEGRIDY par la Commission de la transparence (avis du 15 avril 2015) repose sur une étude de phase III, ADVANCE (Calabresi P and al. The Lancet Neurology 2014), de supériorité versus placebo, et son extension, étude ATTAIN de tolérance pendant 2 années supplémentaires (en cours), ainsi que sur une méta-analyse de comparaison indirecte avec d'autres traitements immunomodulateurs injectables indiqués dans le traitement de la SEP-RR.

L'étude ADVANCE, multicentrique, randomisée, en double aveugle, a comparé l'efficacité du peginterféron bêta-1a 125 µg, administré toutes les 2 ou 4 semaines par voie SC pendant 1 an, à celle du placebo, chez 1512 patients, âgés de 18 à 65 ans (âge moyen 36,5 ans) atteints de SEP-RR.
A l'issue de cette première année, les patients du groupe placebo ont été re-randomisés vers les deux groupes peginterféron bêta-1a.

Le critère principal d'évaluation était le taux annualisé des poussées à 1 an.
Les principaux critères secondaires étaient la progression du handicap, le pourcentage de patients avec poussées et les données IRM de survenue ou d'évolution des lésions.

Les résultats de cette étude ont montré une diminution relative par rapport au placebo :

• du taux annualisé de poussées à 1 an dans le groupe peginterféron bêta-1a de 36 % (risque relatif : 0,644 ; IC_95% : [0,500 ; 0,831]) ;
• du risque de poussées dans le groupe peginterféron bêta-1a de 39 % (risque relatif : 0,61 ; IC_95% : [0,47 ; 0,80]) ;
• du risque de progression du handicap à 1 an dans le groupe peginterféron bêta-1a de 38 % (risque relatif : 0,62 ; IC_95% : [0,40 ; 0,97]) ;
• du nombre de lésions nouvelles ou en expansion à l'IRM en T2 dans le groupe le groupe peginterféron bêta-1a de 67 % (risque relatif : 0,33 ; IC_95% : 0,27 ; 0,40]).

En terme de tolérance, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés avec le peginterféron bêta 1-a par rapport au placebo ont été les réactions au site d'injection et les symptômes pseudo-grippaux.
 

• Pas de différences avec les autres traitements actifs

Il n'existe pas de comparaison directe entre le peginterféron bêta-1a et les autres traitements immunomodulateurs injectables de référence (interférons bêta non pégylés, acétate de glatiramère).

La comparaison entre ces traitements a été réalisée de façon indirecte par une méta-analyse en réseau, incluant 16 études randomisées (9 études versus placebo et 7 études incluant des comparaisons directes entre deux traitements immunomodulateurs).

Que ce soit pour le taux annualisé de poussées ou la progression du handicap, aucune différence n'a été observée entre le peginterféron bêta-1a et les autres traitements actifs.

PLEGRIDY, un traitement de fond de 1^re intention dans la prévention des poussées de SEP-RR
Sur la base de ces données, la Commission de la transparence a estimé le rapport efficacité/effets indésirables de PLEGRIDY important.
Elle place PLEGRIDY dans la stratégie thérapeutique de la SEP-RR comme "une alternative aux autres médicaments de première intention indiqués dans le traitement de fond de la SEP-RR", avec une fréquence d'administration réduite à une injection SC toutes les deux semaines.

Le service médical rendu (SMR) est considéré important dans son indication.

PLEGRIDY en pratique 
Le traitement par PLEGRIDY devra être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérose en plaques.

• Une posologie d'initiation croissante

La posologie recommandée est de 125 µg administrés par injection sous-cutanée toutes les 2 semaines (14 jours).

Le traitement doit être initié avec une dose de 63 µg, puis 94 µg 14 jours plus tard.
Cette titration permettra éventuellement d'atténuer les symptômes pseudo-grippaux pouvant survenir en début de traitement avec les interférons.
L'utilisation préventive et concomitante de médicaments anti-inflammatoires, analgésiques et/ou antipyrétiques peut prévenir ou atténuer les symptômes pseudo-grippaux survenant parfois au cours du traitement par les interférons.

En pratique, un coffret d'initiation contenant 1 stylo prérempli à 63 µg, marqué par une étiquette orange, et 1 stylo prérempli à 93 µg, marqué par une étiquette bleue, est proposé.
Les stylos préremplis à 125 µg sont marqués par une étiquette grise. Ils sont conditionnés par 2, ce qui correspond à 1 mois de traitement.
 

• Une administration en injections sous-cutanées

PLEGRIDY est administré par voie sous-cutanée, dans l'abdomen, le bras et la cuisse. Il est nécessaire d'alterner les sites d'injection. 
L'auto-injection peut être envisagée à condition de former au préalable le patient à la technique d'injection sous-cutanée à l'aide du stylo prérempli.
Les stylos préremplis sont à usage unique et doivent donc être jetés après usage, selon les recommandations en vigueur.
 

• Passage d'un traitement par interféron non pégylé à un traitement par PLEGRIDY

Il n'existe pas de données disponibles issues d'études comparatives directes entre PLEGRIDY et l'interféron bêta non pégylé, ni de données sur l'efficacité de PLEGRIDY après un traitement par interféron non pégylé.
Il convient d'en tenir compte lorsque les patients changent de traitement entre interférons pégylé et non pégylé.
 

• Conservation à l'abri de la lumière 

PLEGRIDY doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière. Il ne doit pas être congelé.
Une fois sorti du réfrigérateur, PLEGRIDY doit atteindre la température ambiante (en environ 30 minutes) avant d'être injecté.

PLEGRIDY peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) jusqu'à 30 jours maximum, à condition d'être à l'abri de la lumière. 

Surveillance des patients pendant le traitement
Un ensemble d'éléments cliniques et biologiques doivent être contrôlés au cours du traitement par PLEGRIDY :

• fonction hépatique : transaminases hépatiques sériques ; 
• fonction rénale : surveillance régulière ;
• numération formule sanguine et plaquettaire ;
• fonction thyroïdienne : chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance thyroïdienne ou selon les symptômes cliniques ;
• signes de dépression : les patients doivent signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires afin de recevoir un traitement approprié. Un arrêt de PLEGRIDY doit être considéré.

Les femmes en âge de procréer devront utiliser les moyens contraceptifs appropriés.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie
• Surveillance particulière pendant le traitement
• PLEGRIDY 63 µg/94 µg, coffret d'initiation contenant 1 stylo prérempli à 63 µg (étiquette orange : 1^re dose) + 1 stylo prérempli à 94 µg (étiquette bleue : 2^e dose), CIP 3400927949265, prix public TTC = 779,50 euros
• PLEGRIDY 125 µg, boîte de 2 stylos préremplis (étiquette grise), CIP 3400927949555, prix public TTC = 779,50 euros
• Remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (en conformité avec la fiche d'information thérapeutique)
• Agrément aux collectivités
• Laboratoire Biogen France

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence (HAS, 15 avril 2015)
Arrêté du 22 octobre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux - Fiche d'information thérapeutique (Journal officiel du 27 octobre 2015 - texte 15)
Arrêté du 22 octobre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités (Journal officiel du 27 octobre 2015 - texte 16)

Résumé EPAR à l'intention du public (EMA, mise à jour du 26 octobre 2015)
Plan de gestion des risques européen (EMA, mise à jour du 26 octobre 2015)
Résumé de l'avis du CHMP (EMA, 22 mai 2014)