LEVIDCEN (lévétiracétam) : nouvel antiépileptique en granulés enrobés utilisable chez l'adulte et en pédiatrie

L'antiépileptique à base de lévétiracétam, LEVIDCEN granulés enrobés en sachet, est indiqué :

• en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée ;
• en association (avec d'autres médicaments antiépileptiques) :
  • dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie ;
  • dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile ;
  • dans le traitement des crises généralisées tonicocloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Ce médicament est disponible sous 4 dosages : 250 mg, 500 mg, 750 mg et 1 000 mg.

Le lévétiracétam, un anticomitial "différent" 
Le lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.
Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants (voir Monographie VIDAL de LEDVICEN - Pharmacodynamie - Mécanisme d'action).

Principe actif de LEVIDCEN, le lévétiracétam entre dans la composition d'autres spécialités anti-épileptiques commercialisées en France, KEPPRA et génériques, dont la galénique adaptée à l'utilisation chez le nourrisson ou l'enfant de moins de 6 ans est sous forme de solution buvable.

Une alternative aux solutions buvables de lévétiracétam déjà disponibles
L'évaluation de l'efficacité de LEVIDCEN repose sur deux études de bioéquivalence réalisées chez le volontaire sain ; le lévétiracétam en granulés enrobés (LEVIDCEN) a été comparé au lévétiracétam en comprimé pelliculé (KEPPRA, spécialité de référence), aux doses de 1 000 mg et de 1 500 mg (De Mey C. et coll. Arzneimittelforschung. 2012 ; 62 (2) : 94-8 - abstract en anglais).

Selon les conclusions de ces études, les granulés enrobés de lévétiracétam sont bioéquivalent aux comprimés de la spécialité de référence en comprimé pelliculés.
La forme en granulés enrobés permet d'adapter le traitement des patients atteints d'épilepsie admissibles à un traitement par lévétiracétam de manière plus facile et plus pratique, en particulier pour des doses plus élevées lorsque les comprimés unitaires, de grosse taille, sont difficiles à avaler.

Sur la base de ces études, des données disponibles de tolérance et des données épidémiologiques sur l'épilepsie en France, la Commission de la transparence a jugé le service médical rendu (SMR) de LEVIDCEN important.

Dans son avis du 1^er avril 2015, la Commission de la transparence (CT) estime que la place de LEVIDCEN granulés enrobés dans la stratégie thérapeutique de l'épilepsie est celle de KEPPRA solution buvable et de ses génériques, dont elle constitue une alternative thérapeutique.

La CT ajoute que la solution buvable de lévétiracétam est la forme galénique à utiliser chez le nourrisson et chez l'enfant dont le poids est inférieur à 25 kg. 
Elle précise que "les conditionnements primaires de LEVIDCEN granulés enrobés ne sont pas adaptés aux posologies de lévétiracétam préconisés chez l'enfant dont le poids est inférieur à 25 kg".

LEVIDCEN : une dose quotidienne répartie en deux prises égales
Les granulés enrobés de LEVIDCEN doivent être administrés par voie orale avec une quantité suffisante de liquide (de l'eau par exemple). Après avoir versé le contenu du sachet dans la bouche, les granulés doivent être avalés immédiatement, sans les mâcher. 

Les granulés enrobés peuvent également être mis en suspension dans au moins 10 ml d'eau et administrés par une sonde d'alimentation qui devra être rincée 2 fois à l'aide de 10 ml d'eau immédiatement après administration. Si cette méthode d'administration est utilisée, la préparation de la suspension doit être réalisée de façon extemporanée (juste avant l'administration).

La posologie quotidienne sera administrée en 2 prises égales.
Les granulés enrobés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. 

Posologie de LEVIDCEN en monothérapie
Lorsque LEVIDCEN est utilisé seul, la dose initiale est de 250 mg 2 fois par jour. 
Cette posologie est ensuite augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. 
La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. 
La dose maximale est de 1 500 mg 2 fois par jour.

Posologie de LEDVICEN en association

• Chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg

Chez l'adulte (18 ans et plus) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus recevant LEVIDCEN en association, la dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. 
Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1500 mg 2 fois par jour.
Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

• Dans la population pédiatrique

LEVIDCEN est utilisé en association chez le nourrisson (6 à 23 mois), l'enfant (2 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg.
La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. 
Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. 
La dose minimale efficace doit être utilisée.
La posologie chez l'enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

La solution buvable de lévétiracétam 100 mg/ml est la forme à utiliser :

• de préférence pour initier le traitement chez les enfants de 25 kg ou moins ;
• chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de 6 mois.

Arrêt progressif du traitement
S'il est envisagé, l'arrêt du traitement doit être progressif.
Par exemple, chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg, le traitement peut être diminué de 500 mg 2 fois par jour, toutes les 2 à 4 semaines. 

Surveillance relative au risque de suicide
Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques, dont le lévétiracétam. 
Une méta-analyse des essais randomisés contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Ces observations impliquent une surveillance particulière des patients présentant des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires. Un traitement approprié doit être envisagé. 
Les patients et le personnel soignant doivent être informés sur ce risque et demander un avis médical si des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

Conseils aux patients : pas de prise concomitante de macrogol 
Le macrogol, ne doit pas être pris par voie orale 1 heure avant et 1 heure après la prise de lévétiracétam.
En effet, des cas isolés de diminution de l'efficacité du lévétiracétam ont été rapportés lorsque ce laxatif a été administré de façon concomitante à la prise orale de lévétiracétam.

Identité administrative

• Liste I
• Remboursable à 65 % (Journal officiel du 15 octobre - texte 30)
• LEVIDCEN 250 mg, boîte de 60 sachets, CIP 3400927996979, prix public TTC = 30,56 euros
• LEVIDCEN 500 mg, boîte de 60 sachets, CIP 3400927997570, prix public TTC = 57,39 euros
• LEVIDCEN 750 mg, boîte de 60 sachets, CIP 3400927998232, prix public TTC = 84,20 euros
• LEVIDCEN 1 000 mg, boîte de 60 sachets, CIP 3400927998980, prix public TTC = 111,01 euros
• Agrément aux collectivités (Journal officiel du 15 octobre - texte 31)
• Laboratoire Advicenne

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 1^er avril 2015)
De Mey C et coll. Bioequivalence of a novel minitablet formulation of levetiracetam, Arzneimittelforschung 2012 ; 62 (2) : 94-8 (abstract en anglais)