Syndromes thalassémiques : extension du remboursement d'EXJADE (déférasirox) en 2e intention chez les enfants de 10 ans et plus

EXJADE 125 mg et 500 mg comprimés dispersibles (déférasirox) sont désormais remboursables quand ils sont utilisés dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté (traitement de seconde intention) [voir monographie VIDAL de DESFERAL - Rubrique Contre-indications].

Au cours des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions (patients ne recevant pas de transfusions sanguines régulières), une surcharge en fer peut se développer au cours du temps en raison d'une augmentation de l'absorption du fer alimentaire en réponse à un faible nombre de cellules dans le sang.
Chez les patients présentant une thalassémie et ne recevant pas de transfusions sanguines régulières, une augmentation du taux de fer n'est habituellement observée qu'à partir de l'âge de 10 ans (source AFMPS : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé).

Le déférasirox dans les syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions
Le déférasirox est un chélateur du fer par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent.
Il s'agit d'un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1.
Le déférasirox favorise l'excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et n'altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.

Dans le traitement de la surcharge en fer chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, le déférasirox a fait l'objet d'une étude principale (étude clinique de phase II - Thalassa-A2209 - Taher Ali and al. Blood 2012 - abstract) portant sur 166 patients, dont 21 patients âgés de 10 à 18 ans, présentant des syndromes de thalassémie non dépendante de la transfusion.
Le déférasirox a été comparé au placebo et le critère d'efficacité principal était le taux de fer dans le foie après 12 mois de traitement.
EXJADE a démontré son efficacité par rapport au placebo en termes de réduction de la concentration hépatique en fer chez ces patients :

• avec EXJADE 5 mg/kg/j : réduction de -1,95 mg/Fe/g dw (dry weight) [-2,84 ; -0,96] versus 0,38 [-0,59 ; 1,34] sous placebo, différence -2,33 +/- 0,7 mg Fe/g dw [-3,89 ; -0,76], p = 0,001 ;
• avec EXJADE 10 mg/kg/j : réduction de -3,80 mg/Fe/g dw [-4,76 ; -2,85] versus 0,38 [-0,59 ; 1,34] sous placebo, différence -4,18 +/- 0,69 mg Fe/g dw [-5,71 ; -2,64], p < 0,001.

De la même manière, la ferritinémie a significativement diminuée par rapport au placebo (-235 et -237 ng/ml pour les groupes déférasirox 5 et 10 mg/kg/j respectivement (p < 0,001).

Dans le groupe placebo, la concentration hépatique en fer et la ferritinémie ont augmenté respectivement de 0,38 mg/Fe/j et de 115 ng/ml par rapport aux valeurs initiales.

En termes de tolérance, les effets indésirables rapportés les plus fréquents ont été : nausées (6,6 %), rash (4,8 %) et diarrhée (3,6 %).

Dans son avis de janvier 2014, la Commission de la transparence a estimé que l'interprétation des résultats de cette étude devait être prudente, "compte-tenu des caractéristiques des patients à l'inclusion, non strictement comparables notamment en termes de LIC (concentration de fer hépatique), d'antécédents de transfusions et de traitement chélateur".
Elle a conclu à un service médical rendu (SMR) important et une ASMR (amélioration du service médical rendu) mineure.

Une toxicité rénale à surveiller étroitement
Des incertitudes persistent quant à la tolérance rénale à long terme d'EXJADE.
La surveillance des effets rénaux, en particulier en pédiatrie, est d'autant plus importante que le traitement peut être de longue durée chez ces patients.

Un plan de gestion des risques (PGR) a été mis en place pour accompagner la commercialisation d'EXJADE, précisant notamment le fait qu'EXJADE entraîne des augmentations de la créatininémie chez certains patients, rendant nécessaire le contrôle de la créatininémie à 2 occasions successives avant l'initiation du traitement, chaque semaine au cours du 1er mois à l'initiation et après modification du traitement et ensuite chaque mois.

La fonction hépatique doit également être surveillée du fait que des augmentations des transaminases peuvent survenir chez des patients traités par EXJADE.

Un examen annuel auditif et ophtalmologique est par ailleurs nécessaire, en particulier si les taux de ferritine sont faibles.

Posologie d'EXJADE dans les syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions
Le traitement chélateur du fer ne doit être initié que lorsque la présence d'une surcharge en fer a été mise en évidence (concentration hépatique en fer [CHF] >= 5 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie persistante > 800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode de choix pour évaluer la surcharge en fer, elle doit être employée lorsqu'elle est disponible.
Une attention particulière doit être portée pendant le traitement chélateur afin de minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités.

La dose journalière initiale recommandée d'EXJADE chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 10 mg/kg de poids corporel.

L'ajustement de la dose doit tenir compte de la ferritinémie, dosée mensuellement, ou de la CHF :

• augmentation de la dose : elle peut être envisagée après 3 à 6 mois de traitement, par paliers de 5 à 10 mg/kg (les doses supérieures à 20 mg/kg ne sont pas recommandées) : 
  • si la CHF du patient est >= 7 mg Fe/g de poids sec, 
  • ou si la ferritinémie est > 2000 µg/l de façon persistante et n'a pas tendance à diminuer,
  • et si le patient tolère bien le médicament.
• réduction de la dose : chez les patients pour qui la dose a été augmentée à plus de 10 mg/kg, une réduction de la dose à 10 mg/kg ou moins est conseillée lorsque la CHF est < 7 mg Fe/g de poids sec ou lorsque la ferritinémie est >= 2000 µg/l.

Arrêt du traitement par EXJADE
Le traitement doit être arrêté lorsqu'une charge corporelle en fer satisfaisante a été obtenue (CHF < 3 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie < 300 µg/l).
Il n'y a pas de données disponibles sur la reprise du traitement chez des patients ayant de nouveau accumulé du fer après avoir atteint une charge corporelle en fer satisfaisante : par conséquent, la reprise du traitement ne peut être recommandée.

Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 300 µg/l (dans les syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions), l'interruption du traitement doit être envisagée.

En pratique : administration à jeun, quotidienne, à la même heure
EXJADE doit être pris 1 fois par jour, à jeun, au moins 30 minutes avant de prendre un repas, de préférence à la même heure tous les jours. 
Les comprimés doivent être complètement dissous en les mélangeant dans un verre d'eau, de jus d'orange ou de jus de pomme (100 ml à 200 ml) jusqu'à l'obtention d'une suspension fine. 
Après avoir bu la suspension, toute quantité restante doit être remise en suspension avec un peu d'eau ou de jus de fruit puis avalée. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni avalés tels quels.

Pour mémoire
EXJADE est un médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus).
Le renouvellement n'est pas restreint.
Une surveillance particulière pendant le traitement est nécessaire.

EXJADE dispose d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans deux autres indications :

• le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (>= 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus qui présentent une ß-thalassémie majeure.
• le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez les groupes de patients suivants :
  • patients âgés de 2 à 5 ans présentant une ß-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (>= 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) ;
  • patients âgés de 2 ans et plus présentant une ß-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes (< 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) ;
  • patients âgés de 2 ans et plus présentant d'autres types d'anémies.

Le taux de remboursement d'EXJADE est de 65 %. 
Son prix de vente au public varie, selon le dosage des comprimés, de 181,54 euros TTC (28 comprimés à 125 mg) à 692,83 euros TTC (28 comprimés à 500 mg).

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 22 janvier 2014)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 7 mai 2014)
Arrêté du 10 septembre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 15 septembre 2015)
Arrêté du 10 septembre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités (Journal officiel du 15 septembre 2015)

TAHER Ali T and al. Deferasirox reduces iron overload significantly in nontransfusion-dependent thalassemia: 1-year results from a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Blood 2012, vol. 120, n^o5, pp. 970-977 (abstract)