PIXUVRI (pixantrone) : nouveau médicament cytotoxique dans le traitement de 3e ou 4e ligne du LNH agressif à cellules B

PIXUVRI 29 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion IV (pixantrone) est un nouveau médicament cytotoxique, indiqué en monothérapie chez les adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) agressif à cellules B, à rechutes multiples ou réfractaire (Cf. Reco VIDAL Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte).

A ces stades avancés de la maladie, aucun médicament ne dispose d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) superposable à celle de PIXUVRI.

Le bénéfice de ce traitement, utilisée en chimiothérapie de cinquième ligne ou supérieure, n'a pas été établi chez les patients réfractaires au dernier traitement.

PIXUVRI fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. 
L'Agence européenne du médicament (EMA) réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, le résumé des caractéristiques du médicament (RCP) sera ms à jour.

La pixantrone, un nouveau principe actif
PIXUVRI est le premier médicament à base de pixantrone, une aza-anthracènedione cytotoxique appartenant au groupe des anthracyclines. 

Selon les données de pharmacodynamie disponibles, contrairement aux anthracyclines ou aux anthracènediones, la pixantrone n'est qu'un inhibiteur faible de la topo-isomérase II.
De plus, elle réalise directement l'alkylation de l'ADN formant des adduits d'ADN stables et des cassures double-brin.
Du fait qu'elle incorpore un hétéroatome d'azote dans la structure en anneau et qu'elle ne possède pas de groupement cétone, la pixantrone a par ailleurs une capacité réduite de générer des espèces d'oxygène réactives, de fixer le fer et de former des métabolites alcool, qui sont supposés être la cause de la toxicité cardiaque des anthracyclines.

En raison de cette structure unique, la pixantrone a induit une cardiotoxicité minimale dans les modèles animaux, par comparaison avec la doxorubicine ou la mitoxantrone.
Une analyse complète, rétrospective, des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population d'essais de phase 1 et de traitements combinés (phase 1/2) a démontré que la survie sans progression et la neutropénie de grade 2 à 3 étaient liées à l'exposition à PIXUVRI.

Des données qui soulèvent la question de leur transposabilité à la pratique clinique 
Une AMM conditionnelle a été octroyée par l'Agence européenne du médicament (EMA) à PIXUVRI en 2012.
Cette AMM repose sur une étude principale de phase III (Pettengell R and al. Lancet Oncol 2012 - Abstract) randomisée (1:1), ouverte, ayant évalué l'efficacité et la tolérance de PIXUVRI (85 mg/m² en perfusion IV les jours 1, 8 et 15  de chaque cycle de 4 semaines pendant 6 cycles) versus une chimiothérapie laissée au choix de l'investigateur parmi une liste de spécialités reconnues pour avoir une efficacité dans le traitement du LNH [vinorelbine, oxaliplatine, ifosfamide, étoposide, mitoxantrone, gemcitabine (Etats-Unis) pour un maximum de 6 cycles ou rituximab (Etats-Unis)],  chez des patients (n = 140) atteints de LNH en rechute ou réfractaire, et ayant reçu au moins 2 traitements antérieurs.

Le critère de jugement principal était le pourcentage de réponses complètes ou de réponses complètes non confirmées selon les critères IWG LNH 1999 (voir Tableau I).
 

PIXUVRI a été supérieur à la monochimiothérapie en termes de :

• réponses complètes ou de réponses complètes non confirmées (20 % vs 5,7 %, p = 0,021) ;
• pourcentage de réponses globales (37,1 % vs 14,3 %, p = 0,003) ;
• survie sans progression médiane (5,3 mois vs 2,6 mois, p = 0,005).

Aucune différence n'a cependant été observée en termes de :

• survie globale (10,2 mois vs 7,6 mois, p = 0,251) ;
• proportion de réponses globales (RC/RCnc/RP) de durée >= 4 mois (17,1 % vs 8,6 %, p = 0,206) ;
• durée médiane des réponses objectives (7 mois vs 4,5 mois, p = 0,226).

L'effet du traitement serait influencé par le nombre de lignes de traitement préalables, selon les données d'une analyse en sous-groupes dont il ressort que :

• le bénéfice de PIXUVRI administré en 5^e ligne ou plus de traitement n'a pas été établi chez les patients réfractaires à leur dernier traitement ;
• pour les patients précédemment traités par le rituximab (n = 38 dans le groupe PIXUVRI et 39 dans le groupe monochimiothérapie), les données sont limitées et l'apport de PIXUVRI reste à confirmer du fait qu'en Europe, la plupart des patients en rechutes multiples ou réfractaires aux traitements ont déjà reçu du rituximab.

Au total, la CT a considéré que "les données disponibles soulèvent la question de transposabilité des résultats de cette étude à la pratique clinique et considère de ce fait que le niveau de démonstration de l'efficacité de PIXUVRI dans cette indication n'est pas optimal."
En effet, le rituximab est recommandé en 1^re ligne de traitement en association à une chimiothérapie depuis 2002 (MABTHERA, AMM du 21 mars 2002) alors qu'un peu plus de la moitié des patients (55 %) avaient été traités préalablement par rituximab dans cette étude.
De plus, alors que les patients de l'étude avaient un âge médian compatible avec un recours à la greffe de cellules souches (60 ans et 58 ans dans les groupes PIXUVRI et monochimiothérapie respectivement) et un état général conservé dans la majorité des cas, seuls 15 % d'entre eux avaient bénéficié de ce traitement lors de rechutes antérieures.

En termes de tolérance, certains événements indésirables de grades 3 ou 4 ont été plus fréquents dans le groupe PIXUVRI que dans le groupe monochimiothérapie, comme : neutropénie (50 % vs 23 %), infections (42,6 % vs 28,4 %), asthénie (23,5 % vs 13,4 %), anorexie (11,8 % vs 6 %), toux (22,1 % vs 4,5 %), décoloration de la peau (10,3 % vs 0 %), diminution de la FEVG (19,1 % vs 10,4 %) et insuffisance cardiaque (2,9 % vs 1,5 %).

La CT a conclu à un SMR (service médical rendu) faible en raison notament du rapport efficacité/effets indésirables moyen de PIXUVRI et recommande de réexaminer sa position dans un délai de 2 ans après sa mise à disposition.

Place dans la stratégie thérapeutique
En 2013, la Commission de la transparence (CT) a donné un avis favorable à l'inscription de PIXUVRI sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans le traitement de 3^e ou 4^e ligne du lymphome non hodgkinien agressif à cellules B.

Dans le cadre de l'AMM conditionnelle octroyée à PIXUVRI, le laboratoire CTI Life Sciences (Royaume Unis), titulaire de l'AMM, mène actuellement une étude de phase III randomisée  et contrôlée comparant pixantrone-rituximab versus gemcitabine-rituximab chez des patients présentant un LNH agressif à cellules B, n'ayant pas répondu à un traitement de 1^re ligne par R-CHOP (rituximab - cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), n'étant pas éligibles à une greffe autologue de cellules souches (GACS) [2^e ligne] ou chez lesquels une GACS a échoué [3^e ou 4^e ligne].
Les résultats préliminaires devraient être disponibles en décembre 2015.

Avant de débuter le traitement
Tout traitement par PIXUVRI doit être précédé :

• d'une évaluation minutieuse des valeurs initiales :
  • de la formule sanguine,
  • des taux sériques de la bilirubine totale
  • et de la créatinine totale,
• et de l'évaluation de la fonction cardiaque telle que mesurée par la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG).

Une posologie en fonction de la surface corporelle
PIXUVRI doit être administré par des médecins familiarisés avec l'utilisation d'agents antinéoplasiques et qui disposent des installations permettant d'assurer une surveillance régulière des paramètres cliniques, hématologiques et biochimiques pendant et après le traitement.

La posologie est calculée en fonction de la surface corporelle du patient, à partir du poids du patient mesuré le 1^er jour de chaque cycle. 
La dose recommandée est de 50 mg/m^² de pixantrone administrée par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à 6 cycles.

La perfusion intraveineuse est lente (pendant au moins 60 minutes). Un filtre en ligne (polyéthersulfone) doit être utilisé, uniquement après reconstitution avec 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et après une seconde dilution dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à un volume final de 250 ml.

Le flacon de PIXUVRI est à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), dans l'emballage extérieur, afin de le protéger de la lumière.

Calcul de la dose à administrer
Après reconstitution, chaque ml de solution concentrée contient une quantité de dimaléate de pixantrone équivalente à 5,8 mg de pixantrone.
Dans l'UE, la dose recommandée se rapporte à la base de la substance active (pixantrone). Le calcul de la dose individuelle à administrer à un patient doit être basé sur :

• la concentration réelle de la solution reconstituée contenant 5,8 mg/ml de pixantrone, 
• et la dose recommandée de 50 mg/m^². 

La dose doit être ajustée avant le début de chaque cycle, en fonction de la formule sanguine au nadir ou de la toxicité maximale observée au cours du cycle de traitement précédent.

Des modifications de la dose et du rythme d'administration des doses sont à envisager :

• en cas de toxicité hématologique, sur la base de critères cliniques, en fonction du degré et de la durée de la myélosuppression. Une surveillance minutieuse de la formule sanguine est requise, incluant la détermination des nombres de leucocytes, de globules rouges, de plaquettes et du nombre absolu de neutrophiles ;
• en cas de toxicité non hématologique, dont la cardiotoxicité (diminution de la FEVG ou insuffisance cardiaque congestive).

Conseils aux patients
Le traitement par PIXUVRI expose à un risque potentiel de réactions de photosensibilisation.
Il est recommandé aux patients de se protéger contre le rayonnement solaire, par le port de vêtements et l'utilisation d'un écran solaire absorbant fortement les UVA.

Les femmes et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.

Identité administrative

• Liste I
• Médicament réservé à l'usage hospitalier
• Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang
• Surveillance particulière pendant le traitement
• Flacon de 29 mg, CIP 3400958397240
• Agrément aux collectivités (Journal officiel du 13 septembre 2013)
• Les laboratoires Servier (laboratoire exploitant)

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 10 juillet 2013)
Pettengell R and al. Pixantrone dimaleate versus other chemotherapeutic agents as a single-agent salvage treatment in patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: a phase 3, multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13: 696-706. Epub 2012 May 30 (abstract)