Prophylaxie pré-exposition contre le VIH/sida (PrEP) : où en est-on aujourd’hui en France ?

Par Stéphane KORSIA-MEFFRE -
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L'antirétroviral TRUVADA, association fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil, a reçu son AMM aux États-Unis en 2004 et en Europe en 2005 dans le traitement de l’infection par le VIH chez l’adulte.

En juillet 2012, aux États-Unis, la FDA a validé une extension d’indication de TRUVADA, en prise quotidienne continue, dans la prophylaxie pré-exposition (PrEP) pour les adultes séronégatifs à haut risque de contamination par voie sexuelle.

Cette validation a principalement reposé sur l’analyse de 2 essais cliniques, l’essai iPrEX, effectué chez les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), et l’essai PARTNERS, réalisé chez les sujets hétérosexuels au sein de couples sérodifférents.


La publication récente, dans The Lancet, des résultats de l’étude PROUD, essai en ouvert pragmatique testant une utilisation de TRUVADA en administration continue dans la prévention de l’infection par le VIH/sida, est l’occasion de faire le point sur le dossier de la PrEP (Pre-exposition prophylaxis) en France.
En France, l'usage préventif de Truvada (PrEP) n'est pas encore autorisé par les autorités.

En France, l'usage préventif de Truvada (PrEP) n'est pas encore autorisé par les autorités.


En 2014, le Center for Disease Control et l'Organisation mondiale de la santé ont émis des recommandations positives sur l'utilisation de Truvada dans la PrEP pour les populations à risque d'acquisition de l'infection à VIH par voie sexuelle.

En France, des avis ont été émis sur la PrEP en 2012 par le Conseil national du sida et par un groupe d'experts coordonné par le Professeur Yeni, suite à une saisine de la Direction Générale de la Santé.
 
L'avis du Conseil national du sida sur la PrEP de 2012 : un outil de réduction des risques qui doit être simple à utiliser et bien expliqué
Dès 2012, l'avis du Conseil national du sida résume bien les problématiques soulevées par le PrEP. Selon cette instance, la PrEP permet de réduire significativement le risque d'acquisition du VIH chez des personnes fortement exposées au risque par rapport à la seule promotion des moyens classiques :
  • "l'offre de PrEP devra s'inscrire dans une approche globale articulant prévention, dépistage et traitement, afin d'intégrer l'outil PrEP dans la palette des moyens de prévention et nécessitera de reconstruire le discours de prévention en fonction des situations et des publics concernés ;
  • l'ancrage de l'usage des antirétroviraux en PrEP dans une stratégie de prévention combinée devra être matérialisé par une présentation du médicament sous un nom commercial distinct et accompagné d'une notice spécifique à son indication préventive. Un packaging incluant des préservatifs apparait souhaitable.
  • le dispositif devra combiner une offre globale de services de prévention, dépistage, accès à une prise en charge médicale, information, écoute et accompagnement psychosocial pour garantir la démarche éclairée des personnes. La qualité de l'adhésion au protocole de PrEP repose sur la compréhension des personnes de l'intérêt, des limites et des contraintes de l'outil, et sur la réflexion sur les circonstances d'exposition au risque et sur les moyens de prévention mobilisables, dont la PrEP, pour y répondre ;
  • l'impact du nouvel outil devra être évalué à la fois sur le plan médical et sanitaire (pharmacovigilance, surveillance virologique et épidémiologique) et sur le plan comportemental et social (caractéristiques socio-démographiques des usagers, évolution des comportements face au risque, des pratiques de dépistage et de recours aux autres moyens de prévention, observation des usages réels de la PrEP)". 

Deux essais cliniques européens rendus publics en 2015 montrent une réduction massive du risque de contamination
En février 2015, lors de la Conférence sur les Retrovirus et les Infections Opportunistes (CROI), les résultats de deux essais cliniques menés dans la population HSH en Europe, en complément d'une stratégie de prévention standard, ont été rendus publics. Il s'agit des essais :
- IPERGAY (France et Canada), un essai en double aveugle versus placebo testant une utilisation de Truvada à la demande autour de l'acte sexuel à risque. Il s'agit des premiers résultats connus sur cette modalité d'administration discontinue.
- PROUD (Royaume-Uni), un essai ouvert pragmatique testant une utilisation de TRUVADA en administration continue (comme dans l'essai iPrEX) et comparant un bras de traitement immédiat versus un bras de traitement différé de douze mois.

Ces deux essais, menés en parallèle, ont tous deux montré une réduction du risque de contamination par le VIH de 86 % (p = 0,002). Les effets indésirables ont été mineurs : nausées, maux de tête et douleurs articulaires.

Ces essais ont ainsi confirmé l'efficacité de la PrEP dans le contexte épidémiologique européen. IPERGAY a, de plus, ouvert la porte à une utilisation autour de l'acte sexuel à risque plutôt qu'en prise continue.
 
Mise en place d'un Comité par l'ANSM pour étudier une éventuelle RTU
Fin 2013, les associations AIDES et Warning ont fait une demande de RTU (Recommandation temporaire d'utilisation) auprès de l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) pour une utilisation de Truvada à des fins préventives chez les personnes séronégatives.

L'ANSM a pris plusieurs mois avant de constituer un groupe de travail nommé "Comité scientifique spécialisé temporaire - RTU Truvada en Prophylaxie pré-exposition" (CSST RTU Truvada) qui s'est réuni pour la première fois le 26 janvier 2015 (voir le compte-rendu de cette réunion sur le site de l'ANSM).

Sa mission est d'évaluer le rapport bénéfice/risque de Truvada dans les différentes populations à risque d'infection par le VIH (HSH, transsexuels, couples sérodifférents, couples dans le cadre de la Procréation médicalement assistée, hétérosexuels multipartenaires, usagers de drogues).
 
Un rapport bénéfice/risque favorable uniquement chez les HSH adultes
Le 17 avril 2015, à l'issue de leur deuxième réunion, les membres du CSST RTU Truvada ont considéré à l'unanimité que le rapport bénéfice/risque de Truvada dans la PrEP chez les HSH adultes à risque élevé d'acquisition du VIH par voie sexuelle était favorable.

Comme le Conseil national du sida trois ans plus tôt, ils ont souligné "qu'il s'agit d'une modalité complémentaire de prévention de l'infection à VIH qui doit entrer dans l'offre globale de prévention au sein de laquelle le préservatif apporte un bénéfice spécifique dans la mesure où il protège non seulement du risque d'acquisition du VIH mais également des autres infections sexuellement transmissibles". 
 
Des incertitudes sur le rapport bénéfice/risque pour les autres populations à risque
Par contre, les membres du CSST RTU Truvada ont précisé que les données scientifiques ne leur permettaient pas de se prononcer sur le rapport bénéfice/risque de la PrEP chez les personnes hétérosexuelles, les couples sérodifférents (y compris ceux hétérosexuels souhaitant concevoir un enfant), et les usagers de drogue par voie intraveineuse.

Dans le cas des personnes hétérosexuelles, les experts ont précisé que le bénéfice/risque pouvait être reconsidéré dans des populations particulièrement exposées au VIH (Guyane ou personnes originaires d'Afrique subsaharienne).

Dans le cas des couples sérodifférents, les experts français estiment que la PrEP n'a pas de bénéfice démontré si le partenaire séropositif reçoit un traitement efficace, dont l'effet préventif (en rendant la charge virale indétectable) est suffisant en lui-même. En revanche, ils reconnaissent que le partenaire séronégatif peut attendre un bénéfice de la PrEP dans les cas où il a des rapports extraconjugaux, ou si son partenaire séropositif n'est pas traité efficacement.

Une troisième réunion du CSST RTU Truvada a eu lieu le 30 juin 2015, mais ses conclusions n'ont pas été rendues publiques à ce jour.
 
Un appel pour plus de réactivité de la part de Françoise Barré-Sinoussi, co-découvreuse du virus du Sida et prix Nobel de médecine
Pour Françoise Barré-Sinoussi, présidente de l'International AIDS Society et Prix Nobel de médecine pour ses travaux sur l'identification du VIH, "le temps du changement est venu". Dans une tribune publiée en juillet 2015 dans le journal Têtu, elle déclarait que "le fait que la PrEP ait montré une efficacité éprouvée chez ceux à qui elle était prescrite devrait être un objet de célébration, et devrait galvaniser notre action, pour garantir que l'accès à la PrEP soit ouvert à ceux qui pourraient le plus largement en bénéficier"

Les laboratoires Gilead (qui commercialisent Truvada) n'ayant pas fait de demande d'extension de leur AMM pour un usage préventif dans aucun autre pays que les États-Unis, Françoise Barré-Sinoussi les invite à "soumettre des dossiers d'approbation dans d'autres pays où la PrEP pourrait avoir un impact majeur, et (où) les autorités régulatrices devraient fournir des évaluations accélérées. En outre, Gilead, les fabricants de génériques qui lui sont associés et ses partenaires dans la distribution devraient travailler à réduire le coût global du ténofovir-emtricitabine, en accordant une attention spéciale aux pays à faible et moyen revenus". 
 
Des interrogations et réserves qui suscitent un manque d'enthousiasme pour la PrEP
En France, comme dans les autres pays européens, il est remarquable que l'absence d'AMM pour l'usage préventif du TUVADA, et ce 3 ans après sa mise à disposition dans cette indication aux États-Unis, n'ait pas provoqué une levée de boucliers des associations de patients et des professionnels de la prévention du VIH/sida.

Plusieurs raisons peuvent expliquer ce manque d'enthousiasme pour une modalité de prévention aussi efficace :
  • d'autres moyens de prévention existent : préservatifs, traitement post-exposition, traitement des personnes séropositives visant à rendre la charge virale indétectable ("Treatment as Prevention, TaS");
  • les acteurs de la prévention ont encore du mal à définir la place de la PrEP dans cet arsenal y compris dans la population reconnue unanimement comme pouvant en bénéficier (HSH) ;
  • la question demeure du meilleur mode d'utilisation de Truvada en prévention : à la demande ou en continu ?
  • une AMM de la PrEP soulèverait la question du remboursement par la collectivité pour éviter que cette modalité de prévention ne bénéficie qu'aux plus privilégiés ;
  • la PrEP ne protège pas des autres IST ;
  • limiter la prescription de la PrEP aux HSH, selon les conclusions du groupe de l'ANSM, pourrait réactiver la représentation du VIH/sida comme maladie propre aux HSH, détruisant ainsi les efforts faits dans les années 1990 pour découpler la maladie de la communauté gay.

À noter que récemment, aux États-Unis, un homme qui s'était fait prescrire une PrEP s'est vu refuser un contrat d'assurance santé sous le prétexte implicite qu'il s'exposait à des situations à risque de contamination par le VIH.
 
D'autres modalités de PrEP, plus simples à utiliser, sont à l'étude
Plusieurs essais cliniques sont actuellement menés pour évaluer d'autres modalités de PrEP via divers antirétroviraux (maraviroc, rilpivirine, cabotégravir, etc.), y compris des formes plus pratiques, qui permettraient d'éviter des prises journalières : solutions injectables à libération prolongée (3 ou 6 mois), gels préventifs pour usage vaginal ou rectal, anneaux vaginaux mensuels contenant également des contraceptifs, etc.

L'arrivée éventuelle de ces formes plus pratiques sur le marché peut également expliquer le relatif manque d'enthousiasme et de célérité dans la mise à disposition du TRUVADA en prévention, hors États-Unis.

Néanmoins, les questions essentielles (populations cibles, remboursement, impact sur le IST, stigmatisation des utilisateurs) persisteront et il semble important que les autorités sanitaires y apportent rapidement des réponses.

En savoir plus :  
L'essai clinique PROUD
Pre-exposure prophylaxis to prevent the acquisition of HIV-1 infection (PROUD): effectiveness results from the pilot phase of a pragmatic open-label randomised trial, McCormack S et al., The Lancet, 9 septembre 2015 
L'essai clinique IPERGAY
Résumé des premiers résultats, Pr Gilles Pialoux (chef de service des maladies infectieuses et tropicales à l'hôpital Tenon), VIH.org, février 2015
Le site de l'ANRS développé pour présenter les résultats de l'étude
L'avis du Conseil national du sida de 2012
Avis sur l'intérêt potentiel du concept de prophylaxie pré-exposition du VIH/sida (PrEP), Conseil national du sida, janvier 2012.
L'avis du groupe d'experts saisis par la DGS
Questions de santé publique soulevées par la promotion du concept de prévention pré-exposition du VIH, Groupe d'experts chargé d'émettre des recommandations sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, sous la direction du Pr Patrick Yeni, février 2012
Compte-rendu des réunions du CSST RTU Truvada
Compte-rendu de la 1ère réunion, ANSM, janvier 2015
Compte-rendu de la 2e réunion, ANSM, avril 2015
Autres ressources citées : 
« PrEP : le temps du changement est venu », par Françoise Barré-Sinoussi, Tetu.com, juillet 2015
PreP: il existe un moyen de stopper l'épidémie de sida, et ce n'est pas une bonne nouvelle pour les gays, Didier Lestrade, slate.fr, juillet 2014

Sur VIDAL.fr : 
VIDAL Reco VIH / Sida

Sources : ANRS, The Lancet

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Vidal News du 2017-09-14

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