EYLEA (aflibercept) : désormais remboursable dans la baisse d'acuité visuelle due à certaines formes d'œdème maculaire diabétique

Le médicament anti-VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) EYLEA 40 mg/ml solution injectable (aflibercept) est désormais remboursable lorsqu'il est utilisé pour traiter une baisse d'acuité visuelle due à l'œdème maculaire diabétique, dans les conditions suivantes :

• en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula, 
• chez les patients adultes ayant une baisse d'acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10 et chez lesquels la prise en charge du diabète a été optimisée (Cf. Reco VIDAL Diabète de type 1 et Diabète de type 2 : suivi au long cours).

Place d'EYLEA dans la stratégie thérapeutique chez les patients diabétiques
L'œdème maculaire diabétique (OMD) est une complication de la rétinopathie diabétique, à l'origine d'une baisse d'acuité visuelle pouvant aller jusqu'à la cécité.
Le traitement de première intention de l'OMD repose sur :

• la photocoagulation au laser, uniquement dans les formes focales d'œdème maculaire situées à distance de la fovéa ;
• les anti-VEGF dont le ranibizumab (LUCENTIS) et l'aflibercept (EYLEA), chez les patients ne pouvant bénéficier du traitement par laser, c'est-à-dire en cas de forme diffuse ou de fuites proche du centre de la macula.

Dans son avis du 18 mars 2015, la Commission de la transparence a jugé le SMR (service médical rendu) d'EYLEA important dans la prise en charge de la baisse de l'acuité visuelle due à un OMD, uniquement en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula, chez les patients ayant une acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10 et chez lesquels la prise en charge du diabète a été optimisée.

Dans cet avis, la Commission de la transparence s'est notamment appuyée sur les données de 2 études de protocole similaire, VISTA et VIVID (Korobelnik JF and al. Ophtalmology 2014), randomisées en double aveugle, évaluant l'efficacité et la tolérance de l'aflibercept par rapport à la photocoagulation au laser (premier traitement non médicamenteux a avoir montré son efficacité dans le traitement de l'OMD).
Le critère principal de jugement était la variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 52 par rapport à sa valeur initiale mesurée sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).

Après 52 semaines de suivi, la variation moyenne ajustée de la MAVC par rapport à l'inclusion a été plus importante dans le groupe aflibercept (administré à la posologie de l'AMM, soit 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles) que dans le groupe laser :

• dans l'étude VISTA : 10,7 lettres dans le groupe aflibercept versus 0,2 lettre dans le groupe laser, soit une différence (méthode des moindres carrés) de 10,45 lettres en faveur de l'aflibercept (IC97,5% = [7,73 ; 13,17], p < 0,0001) ;
• dans l'étude VIVID : 10,7 lettres dans le groupe aflibercept versus 1,2 lettre dans le groupe laser, soit une différence (méthode des moindres carrés) de 9,1 lettres en faveur de l'aflibercept (IC97,5% = [6,3 ; 11,8], p < 0,0001).

L'aflibercept a également été supérieur au laser sur les critères de jugement secondaires, en particulier le pourcentage de patients ayant un gain de MAVC >= 15 lettres qui a été :

• dans l'étude VISTA : 31,1 % dans le groupe aflibercept versus 17,8 % dans le groupe laser, soit une différence de 23,3 % (p < 0,0001),
• dans l'étude VIVID : 33,3 % dans le groupe aflibercept versus 9,1 % dans le groupe laser, soit une différence de 24,2 % (p < 0,0001). 

Une extension de ces études jusqu'à 148 semaines est prévue dans le protocole : les résultats de fin d'étude (semaine 148) ne sont pas encore disponibles.
Les résultats à 100 semaines suggèrent le maintien de l'efficacité en termes de variation de la MAVC par rapport à l'inclusion avec une différence de 10,14 lettres en faveur de l'aflibercept (p < 0,0001).
Par ailleurs, des résultats similaires à ceux observés à la semaine 52 ont été observés à la semaine 100 pour les critères de jugement secondaires.

Du fait du développement concomitant du ranibizumab (LUCENTIS), 2^e anti-VEGF disponible dans le traitement de la baisse de l'acuité visuelle due à l'OMD, le laboratoire n'a pas réalisé d'étude comparant l'aflibercept au ranizimubab.

Selon les résultats d'une méta-analyse de comparaison indirecte selon la méthode Bucher ayant pris en compte les études VIVID et VISTA (voir ci-dessus) pour l'aflibercept et les études RESTORE (Mitchell P and al. Ophthalmology 2011) et REVEAL (Ishibashi T and al, Ophthalmology 2015) pour le ranizimumab, l'amélioration de la MAVC à 12 mois (critère de jugament principal des études) a été significativement plus importante de 4,8 lettres (IC95% = [2,52 ; 7,11]) avec l'aflibercept par rapport au ranibizumab, quel que soit le modèle utilisé à effet fixe ou aléatoire. 
Cependant, cette différence est à la limite de la pertinence clinique qui est de 5 lettres.

Enfin, dans une récente étude randomisée en double aveugle, publiée en mars 2015 dans le New England Journal of Medicine, réalisée par le réseau américain indépendant DRCR Net (The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. N Engl J Med 2015; 372 : 1193-1203), une différence significative mais non cliniquement pertinente (< 5 lettres) a été observée en faveur de l'aflibercept sur la MAVC par rapport à l'inclusion (critère de jugement principal) : 13,3 lettres versus 11,2 lettres avec le ranizimumab, soit une différence de 2,1 lettres (p < 0,001). A noter que les variations observées par rapport à l'inclusion et la différence entre les traitements ont été plus importantes chez les patients dont le score d'acuité visuelle était plus faible à l'inclusion.

En termes de tolérance, l'aflibercet a un profil conforme à celui observé dans ses précédentes indications dans la DMLA et les occlusions de la veine centrale de la rétine (voir monographie VIDAL d'EYLEA - rubrique Effets indésirables).
Des kératites ponctuées ont cependant été ajoutées et la fréquence des cataractes corticales (passées de peu fréquentes à fréquentes) et des uvéites (passées de rares à peu fréquentes) a été précisée.
Les effets indésirables les plus fréquents, observés avec l'aflibercept sont : des hémorragies conjonctivales, une diminution de l'acuité visuelle et une douleur oculaire.
Le profil de tolérance de l'aflibercept et du ranibizumab a par ailleurs été comparable dans l'étude du DRCR Net.

En pratique
Dans cette indication "baisse d'acuité visuelle due à l'œdème maculaire diabétique", la dose recommandée est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 50 µl de solution d'EYLEA.

A l'instauration du traitement, EYLEA est injecté 1 fois par mois pendant 5 mois consécutifs suivi d'une injection tous les 2 mois. Il n'est pas nécessaire de réaliser de visites de suivi entre les injections.

Après les 12 premiers mois de traitement par EYLEA, l'intervalle entre 2 injections peut être prolongé en fonction des résultats visuels et/ou anatomiques.
Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin administrant le traitement.

Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que le traitement continu n'apporte pas de bénéfice au patient, le traitement par EYLEA doit être arrêté.

Pour mémoire
Les autres indications d'EYLEA chez l'adulte sont :

• le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) ;
• le traitement de la baisse d'acuité visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR). 

Pour aller plus loin
Arrêté du 3 septembre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux - Fiche d'information thérapeutique (Journal officiel, 8 septembre 2015)
Arrêté du 3 septembre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités (Journal officiel, 8 septembre 2015)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 18 mars 2015)

Etudes citées dans l'article

• Korobelnik JF and al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. Ophthalmology 2014 Nov ; 121(11) : 2247-54.
• Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U, et al; RESTORE Study Group. The RESTORE Sudy: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology 2011;118:615-25.
• Ishibashi T and al. The REVEAL Study: Ranibizumab Monotherapy or Combined with Laser versus Laser Monotherapy in Asian Patients with Diabetic Macular Edema. Ophthalmology. 2015 Jul;122(7):1402-15.
• The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. N Engl J Med 2015; 372 : 1193-1203