XTANDI (enzalutamide) : extension de prise en charge dans le cancer métastatique de la prostate résistant à la castration

L'antiandrogène XTANDI 40 mg capsule molle (enzalutamide) est désormais remboursable et agréé aux collectivités lorsqu'il est utilisé dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d'un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée (Cf. Reco VIDAL Cancer de la prostate).

Pour rappel, le cancer de la prostate résistant à la castration est défini par une reprise évolutive biologique ou clinique malgré une castration efficace. Il correspond au stade avancé de la maladie métastatique.
La reprise évolutive biologique se traduit par une élévation du PSA de 50 % par rapport au nadir sous traitement à 2 dosages réalisés à 15 jours d'intervalle. Selon Salomon S. et coll. (Progrès en Urologie, 2010), celle-ci survient en général dans un délai de 18 à 24 mois après la mise en route de la privation androgénique chez le patient métastatique.

Efficacité et tolérance d'XTANDI : l'évaluation de la Commission de la transparence
Dans son avis du 4 mars 2015, la Commission de la transparence (CT) s'est appuyée sur les données issues de l'étude pivot de phase III PREVAIL (Beer TM and al. NEJM 2014) randomisée en double-aveugle, ayant comparé l'efficacité et la tolérance de 160 mg/j d'XTANDI (n = 872) versus placebo (n = 845) entre le 28/09/2010 et le 07/09/2012, chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, peu ou pas symptomatiques et non prétraités par chimiothérapie.

Du fait des développements concomitants de l'acétate d'abiratérone (ZYTIGA), du dichlorure de radium-223 (XOFIGO) et du  sipuleucel-T (PROVENGE), il n'a pas été réalisé d'études versus comparateurs actifs.

Les co-critères de jugement principaux de l'étude PREVAIL étaient :

• la survie globale (SG) : délai entre la randomisation et le décès du patient toutes causes confondues que le patient soit toujours traité ou non par le traitement randomisé de l'étude en date du décès ;
• et la survie sans progression radiologique (rPFS) : délai entre la randomisation et le premier signe objectif de progression radiologique ou le décès du patient survenant dans les 168 jours suivant l'arrêt du traitement.

Cette étude a été arrêtée prématurément en raison des résultats obtenus sur ces 2 co-critères :

• La médiane de survie globale n'a pas été atteinte ni dans le groupe XTANDI ni dans le groupe placebo  lors de l'analyse intermédiaire prévue au protocole à partir de 516 décès :
  • à ce moment, 28 % (241/872) des patients du groupe XTANDI et 25 % (299/845) du groupe placebo étaient décédés ;
  • les médianes de survie globale ont été estimées à 32, 4 mois (IC95% [30,1 ; non atteint]) pour XTANDI et 30,2 mois (IC95% [28,0 ; non atteint]) pour le placebo, soit un gain absolu d'environ 2,2 mois en faveur d'XTANDI (HR = 0,71 ; IC95% [0,60 ; 0,84] ; p < 0,0001).
• La médiane de survie sans progression radiologique (rPFS) n'a pas été atteinte dans le groupe XTANDI (IC95% [13,8 ; non atteint]) et a été de 3,9 mois (IC95% [3,7 ; 5,4]) dans le groupe placebo (HR = 0,19 ; IC95% [0,15 ; 0,23] ; p < 0,0001).

Au vu de ces données immatures, il a été demandé au laboratoire ASTELLAS PHARMA (titulaire de l'AMM), de présenter avant le 30 septembre 2015 une mise à jour des données d'efficacité au long cours d'XTANDI et, plus spécifiquement, des données actualisées de SG et de rPFS évaluées par les investigateurs.

Concernant les critères secondaires de l'étude PREVAIL, des améliorations en faveur de XTANDI par rapport au placebo ont été montrées sur :

• le délai médian jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique : 28 mois versus 10,8 mois (HR = 0,35 ; IC95% [0,30 ; 0,40] ; p < 0,0001), soit un gain de 17,2 mois avec XTANDI ;
• le délai médian de survenue du premier événement osseux : 31 mois dans chacun des groupes (HR = 0,72 ; IC95% [0,61 ; 0,84] ; p < 0,0001) ;
• le délai médian de progression du PSA : 11,2 mois versus 2,8 mois (HR = 0,17 ; IC95% [0,15 ; 0,20] ; p < 0,0001) ;
• le pourcentage de réponse au PSA >= 50% : 78 % versus 3,5 %, p < 0,0001 ;
• le pourcentage de meilleure réponse globale au niveau des tissus mous : 58,8 % versus 5 %, p < 0,0001 (principalement des réponses partielles 39 % versus 4 %).

Les données disponibles de qualité de vie ne permettent pas de tirer de conclusions quant à l'effet de ce traitement.

En terme de tolérance, les événements indésirables (EI) les plus fréquents avec XTANDI ont été l'asthénie/fatigue, les bouffées de chaleur, les céphalées et l'hypertension.
La fréquence des arrêts de traitement pour EI a été similaire dans les deux groupes : 5,6 % dans le groupe XTANDI et 6 % dans le groupe placebo.
Les EI considérés comme principales causes d'arrêt du traitement et rapportés plus fréquemment dans le groupe XTANDI que dans le groupe placebo ont été des accidents vasculaires cérébraux (0,2 % versus 0,1 %), des syncopes (0,2 % versus  0%) et des insuffisances rénales aiguës (0,2 % versus 0,1 %). 

Place dans la stratégie thérapeutique
Dans cet avis du 4 mars 2015, la CT a conclu à un rapport efficacité/effets indésirables important, correspondant à un SMR (service médical rendu) important.
L'ASMR (amélioration du service médical rendu) est mineure.
En conclusion, la Commission de la Transparence a précisé la place de XTANDI dans la stratégie thérapeutique :
"XTANDI (enzalutamide) se situe aujourd'hui comme une alternative à ZYTIGA (acétate d'abiratérone) donné en association à la prednisone ou prednisolone, dans le traitement de première intention du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, chez les adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques (score de douleur la plus intense ressentie dans les 24 dernières heures <= 3 sur une échelle de 0 à 10), après échec d'un traitement par suppression androgénique et pour lesquels une chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée."

En pratique : 4 capsules par jour
La dose recommandée est de 160 mg d'enzalutamide (quatre capsules de 40 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale.
La Commission de la Transparence note que "le conditionnement proposé (boîte de 112 capsules) n'est pas adapté aux conditions de prescription selon l'indication, la posologie et la durée de traitement (120 capsules par mois sont nécessaires)".
La castration médicale par un analogue de la LH-RH doit être maintenue pendant la durée du traitement pour les patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.

Pour mémoire
XTANDI est également indiqué et remboursable dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
XTANDI est soumis à prescription initiale hospitalière annuelle, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Le renouvellement n'est pas restreint. 
Le taux de remboursement est de 100 %. Le prix de vente au public s'élève à 2 960,38 euros TTC (boîte de 112 capsules molles).

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 4 mars 2015)
Arrêté du 3 septembre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel, 8 septembre 2015)
Arrêté du 3 septembre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités (Journal officiel, 8 septembre 2015)

Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. NEJM 2014 :371 : 424-33.

Salomon L, Azria D, Bastide C, Beuzeboc P, Cormier L, et al, et les membres du Comité de Cancérologie de l'Association Française d'Urologie. Recommandations en Onco-Urologie 2010 : Cancer de la prostate. Progrès en Urologie 2010;20 (Suppl 4) : S215-S240.

Sur Vidal.fr
XTANDI (enzalutamide) : règles de bon usage dans certains cancers métastatiques de la prostate (22 avril 2014)