ENVARSUS LP (tacrolimus) : nouvel immunosuppresseur à libération prolongée pour les patients transplantés

Par DAVID PAITRAUD -
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ENVARSUS LP est un nouvel immunosuppresseur à base de tacrolimus en formulation à libération prolongée.

Disponible sous 3 dosages (0,75 mg, 1 mg et 4 mg), il est indiqué chez l'adulte en prévention du rejet du greffon suite à une transplantation rénale ou hépatique. Il est également utilisé pour le traitement du rejet de l'allogreffe en seconde intention.

La non infériorité d'ENVARSUS LP (1 prise/jour) par rapport au traitement standard PROGRAF (2 prises par jour) a été démontrée dans deux essais de phase III (Bunnapradist S and al. Am J Transplant 2013Budde K and al, Am J Transplant 2014) chez des patients transplantés rénaux. Lcritère de jugement principal de ces deux études était l'échec au traitement à 12 mois (décès, perte du greffon, rejet aigu prouvé par biopsie ou perte de vue du patient).

ENVARSUS LP et les autres médicaments contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) ne sont pas interchangeables sans modification de la dose : seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer des modifications du traitement immunosuppresseur.

Une surveillance particulière pendant le traitement est nécessaire, notamment la concentration résiduelle en tacrolimus dans le sang total.

ENVARSUS LP est remboursable à 100 % et agréé aux collectivités.

 
Equipe chirurgicale effectuant une greffe d'organe (illustration).

Equipe chirurgicale effectuant une greffe d'organe (illustration).


ENVARSUS LP comprimé à libération prolongé (tacrolimus) est un nouvel inhibiteur de la calcineurine, indiqué chez l'adulte, dans les situations suivantes :
  • prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques ;
  • traitement du rejet de l'allogreffe résistant au traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes.

ENVARSUS est un médicament dit "hybride" du médicament de référence ADVAGRAF LP car ils ne sont pas strictement équivalents en termes d'aire sous la courbe (AUC) et de concentrations plasmatiques résiduelles, selon les données d'une étude de phase I (étude 1017).
A ce titre, ENVARSUS a fait l'objet d'une évaluation clinique (phase II à III) à la demande de l'Agence européenne du médicament (EMA) en raison de leurs différences :
  • de dosages : 0,75 mg, 1 mg et 4 mg pour ENVARSUS LP et 0,5 mg, 1 mg, 3 mg et 5 mg pour ADVAGRAF LP ;
  • et de galénique : comprimé à libération prolongé pour ENVARSUS LP et gélule à libération prolongée pour ADVAGRAF LP.

ENVARSUS LP fait par ailleurs l'objet d'une surveillance renforcée. Un plan de gestion des risques (PGR) européen accompagne la commercialisation d'ENVARSUS.

Un service médical rendu important pour une nouvelle alternative thérapeutique
Dans son avis du 18 mars 2015, la Commission de la transparence (CT) s'est appuyée sur 2 essais randomisés de non-infériorité, l'un en ouvert (étude LCP-TACRO 3001, Bunnapradist S and al. Am J Transplant 2013), l'autre en double aveugle (étude LCP-TACRO 3002, Budde K and al, Am J Transplant 2014), comparant ENVARSUS avec le traitement standard PROGRAF chez des patients transplantés rénaux.

Le critère de jugement principal de ces deux études était l'échec au traitement à 12 mois (décès, perte du greffon, rejet aigu prouvé par biopsie ou perte de vue du patient).


Ces études ont montré la non infériorité d'ENVARSUS (1 prise par jour) par rapport à PROGRAF (2 prises par jour) chez les patients transplantés rénaux :
  • d'une part lorsqu'ils sont stabilisés sous PROGRAF puis changés pour ENVARSUS (étude 3001) : différence des risques = 0 %, IC95% : [-4,2 ; 4,21] dans la population mITT (population en ITT modifiée pour l'efficacité et la tolérance, comprenant tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose de l'un des traitements de l'étude) ;
  • d'autre part lorsque les patients sont incidents pour le traitement par tacrolimus (étude 3002) : différence des risques -1,35 %, IC95% : [-7,94 ; 5,27] dans la population ITT.

En termes de tolérance, le nombre d'effets indésirables (EI) imputables au traitement et de sorties prématurées d'essais a tété plus important avec ENVARSUS (21, 6 % et 12, 9 % respectivement) par rapport à PROGRAF (13,0 % et 5,5 %, respectivement) dans l'étude 3001
Le nombre d'EI graves imputables au traitement à été similaire entre les deux groupes (2,5 %). 

De même, dans l'étude 3002le nombre d'EI imputables au traitement était plus important avec ENVARSUS par rapport à PROGRAF (54,1 % vs 45,8 % respectivement) mais le nombre d'EI graves a en revanche été moindre avec ENVARSUS qu'avec PROGRAF (53,4 % vs 58,9 % respectivement), sans que l'imputabilité au traitement ait pu être renseignée.
L'incidence des EI ayant entraîné l'arrêt du traitement a pour sa part été similaire entre les deux groupes (12,3 % vs 12,4 % respectivement).

La CT précisait que les différences de tolérance entre ENVARSUS et PROGRAF observées dans l'étude 3001 devaient "
être interprétées avec prudence, en tenant compte du fait qu'il s'agit d'une étude ouverte". Dans l'étude 3002 en effet, menée en double aveugle, ces différences n'ont pas été mises en évidence de manière cliniquement significative entre ces deux immunosuppresseurs.

En conclusion de son avis, la CT place ENVARSUS comme une alternative thérapeutique lorsque l'utilisation d'une spécialité à base de tacrolimus est indiquée.

Posologie à adapter individuellement
La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance de chaque patient, à l'aide d'une surveillance de la concentration résiduelle en tacrolimus dans le sang total.
Elle est calculée en fonction du poids corporel du patient.
Dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) d'ENVARSUS LP, des doses initiales recommandées sont fournies à titre indicatif uniquement :
  • En prévention du rejet du greffon rénal : 0,17 mg/kg/jour administré une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation ;
  • En prévention du rejet du greffon hépatique : 0,11 - 0,13 mg/kg/jour administré une fois par jour, le matin.
Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation, qu'elle soit rénale ou hépatique.
La dose orale quotidienne d'ENVARSUS doit être administrée en 1 fois. L'administration du médicament à jeun permet une absorption maximale.

En règle générale, ENVARSUS est administré en association avec d'autres immunosuppresseurs au début de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

Précautions en cas de substitution par ENVARSUS LP
ENVARSUS LP et les autres médicaments contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) ne sont pas interchangeables sans modification de la dose.

Deux cas de substitution sont envisageables :
  • Substitution d'une spécialité de tacrolimus par ENVARSUS LP :
    • Chez les patients receveurs d'une allogreffe traités par PROGRAF (libération immédiate) 2 fois par jour ou ADVAGRAF 1 fois par jour, la substitution par ENVARSUS LP en 1 prise par jour devra se faire sur la base d'une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien d'ENVARSUS LP doit être inférieure de 30 % à celle de PROGRAF ou d'ADVAGRAF. ENVARSUS doit être administré le matin.
    • Ce même rapport est utilisé chez les patients stables, en cas de substitution de PROGRAF (2 fois par jour) par ENVARSUS LP.
    • Dans tous les cas, les concentrations résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d'une exposition systémique similaire après la substitution ;
  • Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus :
    • Une surveillance accrue est recommandée.
    • Le traitement par ENVARSUS LP doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient.
    • L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine.
    • En pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Surveillance étroite et interactions à prendre en compte
Le traitement par ENVARSUS exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires.

Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer des modifications du traitement immunosuppresseur.

Le taux sanguin de tacrolimus doit être contrôlé.

Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine :
  • pression artérielle,
  • ECG,
  • bilan neurologique et visuel,
  • glycémie à jeun,
  • électrolytes (en particulier le potassium),
  • tests des fonctions hépatique et rénale,
  • paramètres hématologiques,
  • hémostase et dosage des protéines plasmatiques.
En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur doivent être envisagés.

Les précautions d'emploi et les interactions médicamenteuses (inhibiteurs du CYP3A4, inducteurs du CYP3A4, potassium, diurétiques hyperkaliémiants...) sont détaillées dans les monographies VIDAL d'ENVARSUS LP
ENVARSUS LP ne doit pas être utilisé chez les sujets allergiques au tacrolimus ou aux macrolides.

Conseils aux patients
Il est important de mettre en garde le patient sur le risque de substitution par inadvertance ou involontaire avec d'autres spécialités de tacrolimus, et sur les effets indésirables graves que ces erreurs médicamenteuses peuvent provoquer (rejet de greffon).
La formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation. 

Il est également important de préciser aux patients que :
  • le dessicant inclus dans le conditionnement ne doit pas être avalé ;
  • les médicaments ou compléments alimentaires à base de millepertuis, disponibles sans ordonnance, doivent être évités. L'administration concomitante avec ENVARSUS LP peut provoquer une diminution de l'efficacité du tacrolimus ;
  • l'exposition à la lumière solaire et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière semestrielle
  • Renouvellement non restreint
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • Remboursable à 100 %
  • Agrément aux collectivités
  • ENVARSUS LP 0,75 mg, boîte de 30, CIP 3400930001196, prix public TTC = 57,25 euros
  • ENVARSUS LP 1 mg, boîte de 30, CIP 3400930001226, prix public TTC = 75,07 euros
  • ENVARSUS LP 4 mg, boîte de 30, CIP 3400930001264, prix public TTC = 286,65 euros
  • Laboratoire Chiesi

Pour aller plus loin
Arrêté du 27 août 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 2 septembre 2015)
Arrêté du 27 août 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités (Journal officiel du 2 septembre 2015)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 18 mars 2015)

Bunnapradist S, Ciechanowski K, West-Thielke P, Mulgaonkar S, Rostaing L, Vasudev B, et al. Conversion from twicedaily tacrolimus to once-daily extended release tacrolimus (LCPT): the phase III randomized MELT trial. Am J Transplan 2013;13:760-9

Budde K, Bunnapradist S, Grinyo JM, Ciechanowski K, Denny JE, Silva HT, et al. Novel Once-Daily Extended-Release Tacrolimus (LCPT) Versus Twice-Daily Tacrolimus in De Novo Kidney Transplants: One-Year Results of Phase III, Double-Blind, Randomized Trial. American Journal of Transplantation. 2014;14(12):2796?806.

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2019-09-12

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