MULTIHANCE (gadobénate de diméglumine) : extension du remboursement dans le cadre de l'IRM du sein

MULTIHANCE 0,5 mmol/ml solution injectable en flacons et en seringues préremplies de 10 ml, 15 ml et 20 ml (gadobénate de diméglumine) est désormais remboursable lorsqu'il est utilisé dans le cadre d'une IRM (imagerie par résonance magnétique) du sein, pour la détection des lésions malignes chez les patients pour lesquels un cancer du sein est connu ou suspecté, sur la base des résultats disponibles de mammographie ou d'échographie.

Cette indication de MULTIHANCE était la seule à ne pas être prise en charge par l'Assurance maladie. Désormais, MULTIHANCE est remboursable dans toutes ses indications (IRM du foie, du cerveau et de la moelle épinière, et en angiographie par résonance magnétique).

Position de la Commission de la transparence
Dans son avis du 19 novembre 2014, la Commission de la transparence (CT) a jugé le service médical rendu (SMR) de MULTIHANCE important et l'amélioration du SMR (ASMR IV) mineure en termes de performance diagnostique dans l'IRM du sein par rapport à MAGNEVIST. 

Elle s'est notamment appuyée sur une étude clinique de phase III randomisée, en double aveugle, conduite auprès de 162 patientes porteuses d'une lésion suspectée ou avérée de cancer du sein, après examen par mammographie et/ou échographie mammaire (étude DETECT, Radiology 2011).

Les résultats de cette étude ont montré la supériorité du gadobénate de diméglumine (MULTIHANCE) versus le gadopentétate de diméglumine (MAGNEVIST) en termes de sensibilté dans la détection des lésions malignes du sein sur la base des résultats anatomopathologiques (critère de jugement principal), avec un taux de détection des lésions maligne de 91,7 % à 94,4 % versus 79,9 % à 83,3 % (p <= 0,003) respectivement.
Pour rappel : Sensibilité = vrais positifs / (vrais positifs + faux négatifs) 

La CT a conclu que "l'utilisation du gadobénate de diméglumine (MULTIHANCE) comme produit de contraste dans l'IRM mammaire a montré une supériorité en termes de performances diagnostiques (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative) par rapport à l'utilisation du gadopentétate de diméglumine (MAGNEVIST)".

Il est par ailleurs précisé que ce médicament à usage diagnostique uniquement n'a pas sa place dans le bilan initial d'une lésion mammaire, ni dans la surveillance systématique après cancer du sein sans signe d'appel clinique ou radiologique.

Comme les autres produits de contraste à base de gadolinium, MULTIHANCE est en revanche un produit de première intention lorsqu'un examen IRM avec produit de contraste est nécessaire.
Sa place vis-à-vis des autres produits de contraste dans la stratégie diagnostique du cancer du sein n'est pas précisée dans les recommandations nationales et internationales.

MULTIHANCE, tolérance et risque de fibrose néphrogénique systémique
En termes de tolérance, les principaux événements indésirables rapportés dans l'étude DETECT ont été :

• des troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements (3,2 % après utilisation de MAGNEVIST versus 0 % après utilisation de MULTIHANCE),
• des troubles de l'équilibre et vertiges (0,6 % versus 1,9 %),
• des troubles du système nerveux : fatigue, dysgueusie, céphalées (2,6 % versus 1,9 %). 

Aucun des effets indésirables ne fut sévère, leur intensité fut modérée et ils se résolvèrent spontanément dans les 24 heures.

La CT a par ailleurs rappelé le risque de survenue d'une affection sclérodermiforme rare (400 à 700 cas répertoriés dans le monde à ce jour selon les sources) mais potentiellement mortelle, la fibrose néphrogénique systémique (FNS), associée à l'exposition aux chélates de gadolinium, mise en évidence depuis 2006 par les données internationales de pharmacovigilance (Registre international de la FNS).
Selon la classification relative au risque de fibrose néphrogénique systémique, élaborée par l'EMA, MULTIHANCE présente un risque modéré (voir Tableau 1).
A ce titre, des examens de laboratoire sont recommandés chez tous les patients avant l'administration de MULTIHANCE afin de rechercher une altération de la fonction rénale. 
  *Groupes ACR (American College of Pharmacologie) :
I : produits associés au plus grand nombre de cas de FNS
II : produits associés à un faible nombre de cas de FNS « purs », c'est-à-dire où un seul produit de contraste à base de gadolinium peut être incriminé.
III : produits récemment commercialisés 

Pour mémoire
MULTIHANCE est un produit de contraste paramagnétique à base de sels de gadolinium utilisé dans l'imagerie par résonance magnétique (IRM).
Ce médicament est disponible en flacon ou en seringue préremplie.
Outre l'IRM du sein, MULTIHANCE en flacons et en seringues préremplies de 10 ml, 15 ml et 20 ml est également indiqué et remboursable dans le cadre de :

• l'IRM du foie pour la détection des lésions hépatiques lorsqu'un cancer hépatique secondaire ou primitif (carcinome hépatocellulaire) est suspecté ou connu.
• l'IRM du cerveau et de la moelle épinière où il améliore la détection des lésions et apporte des informations diagnostiques supplémentaires comparativement à une IRM sans produit de contraste.

MULTIHANCE en flacons dispose d'une indication supplémentaire dans l'angiographie par résonance magnétique (ARM) où il améliore l'exactitude diagnostique pour la détection de la maladie vasculaire sténo-occlusive cliniquement significative lorsqu'une pathologie vasculaire des artères abdominales ou périphériques est suspectée ou connue.

La présentation de MULTIHANCE en flacon de 5 ml n'est pas remboursable pour l'indication dans l'IRM du sein.

Pour aller plus loin
Arrêté du 21 juillet 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 24 juillet 2015)
Arrêté du 21 juillet 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 24 juillet 2015)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 19 novembre 2014)

Martincich L and al. Multicenter, double-blind, randomized, intraindividual crossover comparison of gadobenate dimeglumine and gadopentetate dimeglumine for Breast MR imaging (DETECT Trial). Radiology 2011 Feb ; 258(2) : 396-408.

Recommandations de l'agence européenne visant à limiter les risques de fibrose néphrogénique systémique liée à l'administration de produits de contraste à base de sels de gadolinium - Point d'information (ANSM, 2 décembre 2009)