MABTHERA 1 400 mg SC (rituximab) : nouvelle formulation prête à l'emploi dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens

Micrographie montrant un lymphome à cellules B, compatible avec un lymphome folliculaire (illustration @Nephron, sur Wikimedia).

MABTHERA 1 400 mg solution pour injection sous-cutanée (rituximab) est une nouvelle présentation de MABTHERA destinée à l'administration sous-cutanée (SC), en complément des présentations pour perfusion intraveineuse (MABTHERA 100 mg et 500 mg solution à diluer pour perfusion IV) déjà commercialisées.
Chaque flacon de MABTHERA SC contient 1 400 mg de rituximab, correspondant à la dose fixe à administrer.

Une forme SC en relais de la forme IV dans le traitement des lymphomes non-hodgkiniens
MABTHERA 1 400 mg solution pour injection SC est indiqué chez les patients adultes dans les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) :

en association à une chimiothérapie, pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités ;
en traitement d'entretien, chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction ;
en association à une chimiothérapie "CHOP" (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients présentant un lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.

A la différence de la forme IV, MABTHERA SC ne dispose pas d'AMM en monothérapie, pour le traitement des patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie.
En effet, la sécurité d'une administration sous-cutanée hebdomadaire n'a pas été établie.

La formulation SC n'est pas non plus indiquée dans le traitement :

de la leucémie lymphoïde chronique (LLC),
de la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique,
de la poloyarthrite rhumatoïde.

Forme SC vs IV : équivalence pharmacocinétique et efficacité comparable
Dans son avis du 9 juillet 2014, la Commission de la transparence (CT) a pris en compte l'étude pivot de phase III (essai BO22334 - SABRINA), fournie par le laboratoire ROCHE, ayant évalué la non infériorité de MABTHERA en formulation SC par rapport à la voie IV chez 127 patients atteints d'un lymphome folliculaire, non préalablement traités.

L'étude prévoyait deux périodes, l'une d'induction, l'autre d'entretien (voir Tableau I), pendant lesquels le schéma général était identique à l'exception d'une fréquence d'évaluations pharmacocinétiques plus élevée durant la période d'induction.
La phase d'entretien étant toujours en cours au moment de l'évaluation par la CT, seuls les résultats de la phase d'induction étaient disponibles.

Tableau I : Schéma général de l'étude SABRINA

*CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone ; **CVP : cyclophosphamide, vincristine, prednisolone

Les résultats de cette étude ont permis de conclure à la non infériorité de MABTHERA SC par rapport à MABTHERA IV en termes de pharmacocinétique (critère de jugement principal à la fin de la période d'induction : concentration résiduelle au 7e cycle) dans le traitement du lymphome folliculaire non prétraité avec :

un rapport de la moyenne géométrique des concentrations résiduelles (CrésiduelleSC/CrésiduelleIV) de 1,62 (IC90% : [1,36 ; 1,94]) ;
une limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90 % supérieure à la marge de non infériorité préspécifiée de 0,8.

Considérant les taux de réponse globale au traitement [ORR incluant réponse complète (RC), réponse complète non confirmée (RCu) et réponse partielle (RP)] à la fin de la phase d'induction (critère de jugement secondaire), il n'a pas été observé de différence d'efficacité entre les formulations SC et IV (respectivement 90,5 % vs 84,4 % ; IC95 % : [-6,3 % ; 18,5 %] ; p = 0,3002).

Une tolérance à surveiller sur un plus long terme
En terme de tolérance globale, la nature et l'incidence des événements rapportés ont été comparables entre MABTHERA SC et MABTHERA IV, avec une majorité d'effets indésirables d'intensité faible à modérée (grade 1 ou 2) pour chacune des formulations SC et IV, à l'exception des neutropénies fébriles (10 % vs 30% respectivement.

En termes d'immunogénicité, la nouvelle formulation SC de rituximab utilise un excipient particulier, la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), qui clive de manière temporaire l'acide hyaluronique et facilite la dispersion et l'absorption de la substance active administrée.
Cohérentes avec l'expérience antérieure de la voie IV, les données d'immunogénicité de la forme SC n'ont fait état d'aucun nouveau signal vis-à-vis du nouvel excipient.

Les données disponibles sont cependant issues de la phase d'induction de l'étude SABRINA (8 cycles réalisés toutes les 3 semaines) et correspondent à la phase courte du traitement du LNH en 1^re ligne.
Des données de suivi à plus long terme, et notamment à l'issue des 2 années de traitement d'entretien (rituximab administré tous les 2 mois pendant 2 ans) seront nécessaires pour évaluer plus avant la tolérance de la forme SC de MABTHERA, notamment :

la proportion de neutropénies fébriles,
la proportion d'arrêts de traitement pour événements indésirables,
le profil d'immunogénicité de rituximab SC par rapport à la voie IV.

Place de MABTHERA SC dans la stratégie thérapeutique
Selon l'avis de la Commission de la transparence (HAS, 9 juillet 2014), "La nouvelle formulation sous-cutanée de MABTHERA est un complément de gamme de la formulation intraveineuse de MABTHERA.
La formulation sous-cutanée de MABTHERA n'ayant été étudiée que dans les lymphomes non hodgkiniens en première intention, sa place dans la stratégie dans cette situation est la même que MABTHERA par voie intraveineuse.
Dans les autres cas, son utilisation en simple alternative à la formulation intraveineuse n'a pas été évaluée."

Prémédication avant administration
Une prémédication composée d'un antipyrétique et d'un antihistaminique, par exemple paracétamol et diphénhydramine, doit toujours être donnée avant chaque administration de MABTHERA.

Une prémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si MABTHERA n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un glucocorticoïde pour le traitement d'un lymphome non-hodgkinien.

Toujours en relais de la forme IV
La formulation SC doit toujours être utilisée en relais du traitement par la forme IV :

avant de commencer les injections sous-cutanées de MABTHERA, tous les patients doivent toujours recevoir auparavant une dose complète de MABTHERA par perfusion intraveineuse, en utilisant la formulation intraveineuse de MABTHERA ;
le passage à la formulation sous-cutanée de MABTHERA ne peut survenir qu'à partir du deuxième cycle ou des cycles ultérieurs de traitement.

Les utilisateurs doivent être vigilants quant au risque de confusion entre forme intraveineuse et forme sous-cutanée de MABTHERA. Une vérification des étiquettes des médicaments est recommandée avant chaque administration, afin de s'assurer que la formulation appropriée (intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient conformément à la prescription.

Posologie : une dose fixe SC de 1 400 mg, quelle que soit la surface corporelle du patient
Au cours du traitement d'un lymphome folliculaire non hodgkinien chez des patients non précédemment traités, en rechute ou réfractaires, le schéma posologique recommandé en association à une chimiothérapie en traitement d'induction est le suivant :

Premier cycle : 375 mg/m^² de surface corporelle de rituximab, avec MABTHERA en formulation IV.
Pour les cycles ultérieurs : 1 injection d'une dose fixe de 1 400 mg de MABTHERA en formulation SC par cycle et ce, jusqu'à 8 cycles. MABTHERA doit être administré le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie et ceci après administration du glucocorticoïde du protocole, si approprié.

Au cours du traitement d'entretien d'un lymphome folliculaire non hodgkinien, on distingue 2 situations :

Patients non précédemment traités, ayant répondu à un traitement d'induction : la posologie de MABTHERA SC est de 1 400 mg tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.
Patients en rechute ou réfractaire ayant répondu à un traitement d'induction : la posologie de MABTHERA SC est de 1 400 mg tous les 3 mois (en commençant 3 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.

Dans le traitement du lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, le schéma posologique recommandé en association avec une chimiothérapie "CHOP" est le suivant :

Premier cycle : administration de MABTHERA IV à la posologie de 375 mg/m^² de surface corporelle.
Cycles ultérieurs : injection d'une dose fixe de 1 400 mg de MABTHERA SC par cycle, pour une durée totale de 8 cycles. MABTHERA est administré le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après la perfusion intraveineuse du glucocorticoïde du protocole "CHOP".

En pratique : injection sous-cutanée stricte
MABTHERA SC doit être administré uniquement par injection sous-cutanée dans la paroi abdominale, pendant environ cinq minutes.

L'aiguille utilisée pour l'injection hypodermique doit être fixée à la seringue immédiatement avant l'administration afin d'éviter une obturation éventuelle de l'aiguille.

MABTHERA SC ne doit jamais être injecté dans des zones cutanées présentant une rougeur, un hématome, une douleur à la palpation, une induration ni dans les zones présentant des grains de beauté ou des cicatrices.

Les autres médicaments pour administration SC doivent préférentiellement être injectés dans d'autres endroits.

Surveillance renforcée
La première administration doit être réalisée en milieu hospitalier.
L'administration de MABTHERA doit être réalisée sous le contrôle d'un professionnel de santé expérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles.

La surveillance renforcée concerne notamment les risques suivants :

Majoration du risque de LEMP (Leucoencéphalopathie multifocale progressive) : une surveillance à intervalles réguliers doit permettre de détecter des symptômes ou signes évocateurs (symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).
- En cas de suspicion d'une LEMP, la prochaine administration de MABTHERA doit être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu.
- En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement doit être définitivement arrêté.
Risque de réactions liées à l'administration : ces réactions de type érythème, prurit, éruption cutanée ou réactions au site d'injection (douleur, gonflement et rougeur), peuvent survenir dans les 24 heures suivant l'injection SC. Au cours des études cliniques, des réactions cutanées locales ont été très fréquemment observées (douleur, gonflement, induration, hémorragie, érythème, prurit et éruption cutanée). Des réactions cutanées telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson, ont également été rapportées, dont certaines d'issue fatale (voir notre article du 15 mai 2013).
- Les patients doivent être surveillés pendant au moins 15 minutes après l'administration sous-cutanée de MABTHERA.
- Une période plus longue peut être appropriée chez les patients exposés à un risque majoré de réactions d'hypersensibilité.
- Les patients doivent contacter immédiatement leur médecin traitant en présence de symptômes suggérant une hypersensibilité sévère ou un syndrome de relargage des cytokines.
Risque de troubles cardiaques (angine de poitrine, arythmie, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde) : les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés.
Toxicité hématologique : pendant le traitement par MABTHERA, une surveillance régulière de la numération formule sanguine, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée.
Risque d'infections : MABTHERA ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation d'un traitement par MABTHERA.

Conservation au réfrigérateur
MABTHERA SC doit être conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Une fois transférée du flacon dans la seringue, la solution de MABTHERA en formulation sous-cutanée est physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C, et pendant 8 heures supplémentaires à 30 °C à la lumière du jour diffuse.

Sur le plan microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, la préparation doit être effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Les durées et les conditions de conservation jusqu'à l'emploi sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Identité administrative

Liste I
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies de sang
Surveillance particulière pendant le traitement
Première administration en milieu hospitalier
Flacon de 15 ml, CIP 3400958659928
Agrément aux collectivités
Laboratoire Roche

Pour aller plus loin
Arrêté du 3 avril 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 9 avril 2015)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 9 juillet 2014)
Résumé EPAR à l'attention du public (EMA, mise à jour du 6 juin 2014)
Reco VIDAL Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte

Sur Vidal.fr
MABTHERA (rituximab) : risques de réactions cutanées sévères (15 mai 2013)

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

Consultez les VIDAL Recos

Sources

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