TECFIDERA gélule gastrorésistante (diméthyle fumarate) : désormais disponible en ville

Déjà disponible à l'hôpital depuis mars 2014 (fin de l'autorisation temporaire d'utilisation [ATU] nominative), TECFIDERA 120 mg et 240 mg gélules gastrorésistantes est désormais commercialisé en ville.

TECFIDERA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEP-RR). Cette forme de SEP, majoritaire, se caractérise par la présence de poussées, sans progression objectivée du handicap entre les poussées.

Son principe actif, le diméthyle fumarate est une nouvelle substance dont le mécanisme d'action n'a pas été complètement élucidé.

TECFIDERA : rapport efficacité/effets indésirables important
L'efficacité clinique et la tolérance de TECFIDERA 240 mg x 2/jour (posologie de l'AMM) et 240 mg x 3/jour ont été étudiées dans 2 études randomisées (DEFINE : 1 234 patients et CONFIRM : 1 417 patients), en double insu, contrôlées versus placebo (et acétate de glatiramère dans l'étude CONFIRM) sur 2 ans chez des patients atteints de SEP-RR.

Les résultats de ces deux études ont respectivement montré que TECFIDERA avait significativement diminué par rapport au placebo :

• le pourcentage estimé de patients avec poussées au cours des 2 ans de l'étude DEFINE : 46 % dans le groupe placebo versus 27 % dans le groupe diméthyle fumarate 240 mg x 2/jour (Risque relatif [RR] : 0,51 ; IC 95 % [0,40 à 0,66]) et 26 % dans le groupe diméthyle fumarate x 3/jour (RR : 0,50 ; IC 95 % [0,39 à 0,65]) ;
• la fréquence des poussées à 2 ans dans l'étude DEFINE, avec un taux annualisé de poussées ajusté de 0,40 (IC 95 % [0,33 à 0,49]) dans le groupe placebo versus 0,22 (IC 95 % [0,18 à 0,28]) dans le groupe diméthyle fumarate 240 mg x 2/jour (p < 0,02) et 0,20 (IC 95 % [0,16 à 0,25]) dans le groupe diméthyle fumarate 240 mg x 3/jour (p < 0,0001).

Selon l'avis de la Commission de la transparence (HAS, 7 mai 2014), "les résultats sur la progression du handicap ont été plus hétérogènes" avec :

• dans l'étude DEFINE, une diminution de la progression de l'EDSS (expended disability status scale) confirmée à 12 semaines avec le diméthyle fumarate 240 mg x 2/jour comparativement au placebo mais sans différence entre le diméthyle fumarate et le placebo sur le risque de progression du handicap confirmé à 24 semaines ;
• dans l'étude CONFIRM, une absence de différence observée entre le diméthyle fumarate et le placebo sur le risque de progression du handicap ;
• dans l'analyse groupée des deux études, une diminution du risque de progression du handicap à 2 ans avec une progression de l'EDSS confirmée à 12 et à 24 semaines.

En termes de tolérance,  les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été les bouffées congestives et les effets gastro-intestinaux à type de diarrhées, nausées et douleurs abdominales. 

Compte tenu des différentes données disponibles, la Commission de la transparence a conclu à rapport efficacité/effets indésirables important de TECFIDERA dans le traitement des patients adultes atteints de SEP-RR (service médical rendu important). 

En l'absence d'une étude de supériorité versus traitement actif, la Commission a considéré que TECFIDERA n'apporte pas de d'amélioration du service médical rendu (ASMR) dans cette indication.

Place de TECFIDERA dans la stratégie thérapeutique de la SEP-RR
Dans son avis du 7 mai 2014, la Commission de la transparence a estimé que TECFIDERA est une alternative aux autres médicaments indiqués dans le traitement de fond de la SEP-RR.

Pour rappel, le traitement de fond de la SEP-RR repose en première intention sur les interférons bêta-1a (AVONEX et REBIF), les interférons bêta-1b (BETAFERON et EXTAVIA) et l'acétate de glatiramère (COPAXONE) [Edit du 7 juillet 2007 / et le tériflunomide (AUBAGIO), un agent immunomodulateur sélectif, disponible depuis novembre 2014 (Cf. notre article du 5 novembre 2014 / Edit].  

La voie d'administration de ces traitements est sous-cutanée (BETAFERON, EXTAVIA, REBIF, COPAXONE) ou intramusculaire (AVONEX), à des rythme de 1 à 7 fois par semaine, [Edit du 7 juillet 2007 / ou orale (AUBAGIO) / Edit] selon les spécialités.
A ce titre [Edit du 7 juillet 2007 / et comme AUBAGIO (Cf. Avis de la CT du 5 mars 2014) / Edit], TECFIDERA représente une alternative par voie orale dans le traitement de fond de la SEP-RR, dont l'intérêt est reconnu par la Commission dans son avis du 7 mai 2014. 

[Edit du 7 juillet 2015 / Le natalizumab (TYSABRI) et le fingolimob (GYLENIA) ont pour leur part une indication restreinte aux formes très actives de SEP-RR, formes pour lesquelles les données de TECFIDERA sont limitées (issues d'une analyse en sous-groupe des études DEFINE et CONFIRM réalisée a posteriori). / Edit]

TECFIDERA en pratique
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques. La prescription de TECFIDERA est réservée aux spécialistes en neurologie.

Le schéma posologique est le suivant :

• dose initiale de 120 mg 2 fois par jour pendant 7 jours ;
• augmentation de la dose initiale pour atteindre la dose recommandée de 240 mg 2 fois par jour.

Une réduction temporaire de la dose à 120 mg 2 fois par jour peut être envisagée pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux.

Il convient de revenir à la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour au cours du mois suivant.

Surveiller l'hémogramme et les fonctions rénale et hépatique
TECFIDERA pouvant diminuer le taux de lymphocytes, la réalisation d'un hémogramme est recommandée :

• à l'instauration du traitement ;
• puis tous les 6 à 12 mois ;
• et en présence de signes cliniques.

Il est également recommandé d'évaluer la fonction rénale (créatinine, urémie et analyse d'urines notamment), ainsi que la fonction hépatique (ALAT et ASAT notamment) :

• avant d'instaurer le traitement, 
• après 3 et 6 mois de traitement,
• puis tous les 6 à 12 mois, 
• et en présence de signes cliniques.

TECFIDERA et risque de LEMP
En octobre 2014, un cas fatal de LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive) avait été rapporté chez une patiente allemande (Cf. notre article du 9 décembre 2014).
Cet événement avait conduit le laboratoire Biogen et les Autorités de santé européennes à formuler les recommandations suivantes :

• informer les patients du risque de LEMP ;
• réaliser un hémogramme avec numération lymphocytaire à intervalle rapproché et de façon régulière en fonction du tableau clinique afin de détecter une lymphopénie ;
• signaler rapidement des signes évocateurs : les premiers symptômes de LEMP peuvent être difficiles à différencier d'une poussée de sclérose en plaques (troubles cognitifs, psychiatriques ou visuels) ;
• interrompre immédiatement le traitement si une LEMP est suspectée.

Le pronostic de la LEMP dépend de la précocité du diagnostic et de la rapidité de prise en charge.

Conseils aux patients 
TECFIDERA doit être administré au moment des repas, ce qui contribue à améliorer la tolérance chez les patients présentant des effets indésirables.

Les patients doivent être alertés des effets indésirables très fréquents comme les bouffées congestives ou les troubles digestifs (diarrhées, nausées, douleurs abdominales).

La gélule ne doit pas être écrasée, ouverte, dissoute, sucée ou mâchée car le pelliculage gastrorésistant des micro-comprimés évite les effets irritants intestinaux.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription réservée aux spécialistes en neurologie
• Surveillance particulière pendant le traitement
• Médicament d'exception (prescription en conformité avec la FIT)
• TECFIDERA 120 mg, boîte de 14, CIP 3400927497889, prix public TTC = 267,87 euros
• TECFIDERA 240 mg, boîte de 56, CIP 3400927497940, prix public TTC = 1 017,68 euros
• Remboursable à 65 % (Journal officiel, Texte 39, 25 juin 2015)
• Agrément aux collectivités (Journal officiel, Texte 40, 25 juin 2015)
• Laboratoire Biogen France

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 7 mai 2014)
Fiche d'information thérapeutique - Arrêté du 23 juin 2015 (Journal officiel, 25 juin 2015)

Sur Vidal.fr
TECFIDERA (diméthyl fumarate) : recommandations suite à un cas fatal de LEMP (9 décembre 2014)