IKERVIS (ciclosporine ) : nouveau collyre dans le traitement de 2e intention de la kératite sévère de l'adulte

Par DAVID PAITRAUD -
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IKERVIS 1 mg/ml collyre en émulsion est un nouveau médicament indiqué dans le traitement de la kératite sévère chez l'adulte présentant une sécheresse oculaire qui ne s'améliore pas malgré l'instilation de substituts lacrymaux.  

IKERVIS est le premier collyre contenant de la ciclosporine (immunomodulateur) à obtenir ue autorisation de mise sur le marché européenne.

Sa prescription est réservée aux ophtalmologues.

A ce jour, IKERVIS n'est disponible que dans les établissements de santé où il peut être délivré aux patients en rétrocession.
La prescription d'IKERVIS est réservée aux spécialistes en ophtalmologies (illustration).

La prescription d'IKERVIS est réservée aux spécialistes en ophtalmologies (illustration).


IKERVIS 1 mg/ml collyre en solution (ciclosporine) est indiqué dans le traitement de la kératite sévère chez des patients adultes présentant une sécheresse oculaire qui ne s'améliore pas malgré l'instillation de substituts lacrymaux. 

Ce médicament bénéficiait d'une ATU (autorisation de mise sur le marché) de cohorte en France depuis décembre 2013. Il a obtenu une autorisation de mise sur le marché européenne le 19 mars 2015.

A ce jour (jusqu'à la publication du prix et du remboursement au Journal officiel), IKERVIS est uniquement disponible dans les établissements de santé, en rétrocession, sur prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologies.

Premier collyre à base de ciclosporine approuvé en Europe
La ciclosporine est un polypeptide cyclique immunomodulateur possédant des propriétés immunosuppressives. Elle a également montré un effet anti-inflammatoire, les études chez l'animal suggérant que la ciclosporine inhibe le développement des réactions à médiation cellulaire.

Chez les patients atteints de sécheresse oculaire, une maladie dont le mécanisme serait immuno-inflammatoire, la ciclosporine, après administration oculaire, est passivement absorbée par les infiltrats lymphocytaires T dans la cornée et la conjonctive, et inactive la phosphatase calcineurine. 
L'inactivation de la calcineurine induite par la ciclosporine entraîne un blocage de la libération des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-2.

La ciclosporine entre dans la composition de médicaments oraux ou injectables (NEORAL, SANDIMMUN), indiqués dans les situations suivantes :
  • greffes,
  • syndromes néphrotiques,
  • psoriasis,
  • dermatites atopiques,
  • polyarthrites rhumatoïdes.
  • uvéites,
  • aplasies médullaires. 
C'est également le principe actif d'un autre collyre, RESTASIS, dont la concentration en ciclosporine est plus faible (0,05 %) et la posologie double de celle d'IKERVIS (2 gouttes par jour) : il est disponible en France par le biais d'autorisations temporaires d'utilisation (ATU) nominatives et réservé aux patients atteints de kératoconjonctivites sèches graves d'origine immunoallergique entrant dans le cadre du syndrome de Gougerot Sjögren I ou II, de GVH (réaction du greffon contre l'hôte) chronique ou de rosacée oculaire.

SANSIKA et SICCANOVE : 2 études visant à démontrer la supériorité d'IKERVIS sur ses excipients
L'efficacité et la sécurité d'IKERVIS ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double insu, contrôlées contre le véhicule de l'émulsion (à savoir les excipients), menées chez des patients adultes atteints de sécheresse oculaire (kératoconjonctivite sèche) selon les critères de l'International Dry Eye Workshop (DEWS).
 
Etude SANSIKA (extrait du résumé des caractéristiques du produit)
 
Dans l'essai clinique pivot contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 12 mois (étude SANSIKA), 246 patients atteints de sécheresse oculaire avec kératite sévère (définie par un score de coloration cornéenne à la fluorescéine (CCF) de 4 sur l'échelle modifiée d'Oxford) ont reçu de façon randomisée une goutte d'IKERVIS ou de véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois.
Les patients randomisés dans le groupe véhicule ont reçu IKERVIS après le 6e mois.

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu au mois 6 :
  • une amélioration de la kératite d'au moins deux grades (CCF)
  • et une amélioration des symptômes d'au moins 30 %, déterminée par le questionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index).

Le pourcentage de répondeurs dans le groupe IKERVIS a été de 28,6 %, par rapport à 23,1 % dans le groupe véhicule. La différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,326).

La sévérité de la kératite, évaluée par la CCF, a été améliorée de manière significative par IKERVIS, entre le début de l'étude et le mois 6, comparé au véhicule (la variation moyenne par rapport au début de l'étude a été de - 1,81 avec IKERVIS contre - 1,48 avec le véhicule, p = 0,037).
Le pourcentage de patients traités par IKERVIS ayant obtenu au mois 6 une amélioration de trois grades sur le score CCF (de 4 à 1) a été de 28,8 %, par rapport à 9,6 % des sujets traités par le véhicule ; il s'agissait cependant d'une analyse post-hoc, ce qui limite la robustesse de ce résultat.
L'effet bénéfique sur la kératite a été maintenu durant la phase ouverte de l'étude, du mois 6 jusqu'au mois 12.

La variation moyenne par rapport au début de l'étude du score OSDI évalué sur 100 points a été de - 13,6 avec IKERVIS et de - 14,1 avec le véhicule au mois 6 (p = 0,858).

De plus, aucune amélioration en faveur d'IKERVIS par rapport au véhicule n'a été observée au mois 6 en ce qui concerne les autres critères d'évaluation secondaires, y compris le score de gêne oculaire, le test de Schirmer, l'utilisation concomitante de larmes artificielles, l'évaluation globale de l'efficacité par l'investigateur, le temps de rupture du film lacrymal, la coloration au vert de lissamine, le score de qualité de vie et l'osmolarité lacrymale.

Une diminution de l'inflammation de la surface oculaire, évaluée par l'expression de l'antigène leucocytaire humain DR (HLA-DR) (critère d'évaluation exploratoire), a été observée au mois 6 en faveur d'Ikervis (p = 0,021).
 

Etude SIKKANOVE (extrait du résumé des caractéristiques du produit)
 
Dans l'essai clinique support contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 6 mois (étude SICCANOVE), 492 patients atteints de sécheresse oculaire avec une kératite modérée à sévère (définie par un score CCF de 2 à 4) ont reçu de façon randomisée de l'IKERVIS ou du véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois.

Les co-critères d'évaluation principaux étaient :
  • la variation du score CCF
  • et la variation du score global de gêne oculaire non liée à l'instillation du médicament à l'étude, mesurés au mois 6.

Il a été observé entre les groupes de traitement une différence faible mais statistiquement significative de l'amélioration de la CCF en faveur d'IKERVIS au mois 6 (variation moyenne par rapport au début de l'étude de la CCF de - 1,05 avec Ikervis et de - 0,82 avec le véhicule, p = 0,009).

La variation moyenne du score de gêne oculaire par rapport au début de l'étude (évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique) a été de - 12,82 avec IKERVIS et de - 11,21 avec le véhicule (p = 0,808).


Dans les deux études :
  • aucune amélioration significative des symptômes n'a été observée avec IKERVIS par rapport au véhicule après 6 mois de traitement, que ce soit sur l'échelle visuelle analogique ou le questionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index) ;
  • un tiers des patients en moyenne étaient atteints d'un syndrome de Sjögren ; comme pour la population globale, une amélioration statistiquement significative de la CCF en faveur d'Ikervis a été observée dans ce sous-groupe de patients.

IKERVIS en pratique
IKERVIS est un collyre en émulsion, blanc laiteux, présenté en récipient unidose de 0,3 ml.
Chaque récipient unidose contient une quantité suffisante de collyre pour traiter les deux yeux.

La posologie d'IKERVIS est de 1 goutte de collyre dans l'oeil ou les yeux atteints, 1 fois par jour au coucher.

Une réévaluation du traitement est nécessaire au moins tous les 6 mois.

Chez la femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être mise en place.

Conseils au patient
Il est conseillé d'agiter le récipient unidose avant l'emploi.
Après la première utilisation, le récipient unidose doit être jeté.
Après l'instillation, il est recommandé de :
  • cligner des yeux plusieurs fois pour assurer une répartition du collyre sur le globe oculaire ;
  • pratiquer une occlusion nasolacrymale et fermer les paupières pendant 2 minutes pour réduire le passage systémique.
Figure 1 : Mode d'emploi d'IKERVIS (extrait de la notice patient)


Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec IKERVIS sont :
  • la douleur oculaire (19 %),
  • l'irritation oculaire (17,8 %),
  • le larmoiement (6,2 %),
  • l'hyperémie oculaire (5,5 %)
  • et l'érythème palpébral (1,7 %).
Ces manifestations sont le plus souvent transitoires et surviennent lors de l'instillation.

En cas d'utilisation concomitante d'un ou plusieurs autres collyres, IKERVIS doit être instillé en dernier, en respectant un délai de 15 minutes entre les instillations. 
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation d'IKERVIS au coucher (elles peuvent être remises au lever).
La poursuite du traitement par IKERVIS doit être reconfirmée par les médecins au moins tous les 6 mois.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologie
  • Boîte de 30 récipients unidoses de 0,3 ml, CIP 3400930010648
  • Prise en charge selon les conditions définies à l'article L.162-16-16-5-2 du code de la Sécurité sociale. Agréé aux collectivités et rétrocédable par prolongation des conditions d'inscription au titre de l'ATU de cohorte (demande d'admission à l'étude)
  • Laboratoire Santen

Pour aller plus loin
Se reporter à la monographie VIDAL d'IKERVIS avec photo (mise à jour du 4 juin 2015)
Résumé (en anglais) du plan de gestion de risque européen (EMA, mise à jour du 7 mai 2015)
 

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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