OPDIVO (nivolumab) : nouveau principe actif dans la prise en charge du mélanome avancé

Par DAVID PAITRAUD -
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OPDIVO 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion est un nouvel antinéoplasique indiqué en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

Son principe actif, le nivolumab, est un nouvel anticorps monoclonal humain de type immunoglobine G4 (IgG4) qui potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses anti-tumorales.

Avant d'obtenir son autorisation de mise sur le marché en juin 2015, OPDIVO bénéficiait d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte depuis janvier 2015.

OPDIVO a permis d'améliorer la survie globale et le taux de réponse objective dans deux études de phase III versus comparateurs actif, 
conduites chez des patients adultes atteints mélanome avancé, naïfs de traitement et prétraités respectivement.

En termes de tolérance, le nivolumab est associé à des 
effets indésirables d'origine immunologique : leur survenue doit faire envisager la modification du traitement (administrations différées, suspension ou arrêt définitif).

Les patients sous OPDIVO doivent être surveillés continuellement pendant le traitement et durant au moins 5 mois après la dernière dose.

Réservé à l'usage hospitalier, OPDIVO doit être prescrit par des spécialistes en oncologie ou des médecins compétents en cancérologie.

Le prix de ce médicament n'a pas encore été décidé par les Autorité de santé compétentes.

EDIT du 2 janvier 2017 :
agrément aux collectivités, inscription sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS et publication des prix UCD au Journal officiel du 27 décembre 2016 /FIN EDIT
 
L’exposition répétée et prolongée au soleil (ou aux UV artificiels) est un facteur de risque majeur de survenue d'un mélanome (illustration).

L’exposition répétée et prolongée au soleil (ou aux UV artificiels) est un facteur de risque majeur de survenue d'un mélanome (illustration).


OPDIVO 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique). (Cf. Reco VIDAL Mélanome cutané)

Le principe actif d'OPDIVO est le nivolumab, un nouvel anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G4 (IgG4) qui potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales.
Le nivolumab se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1), un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2, impliqués dans l'inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de lymphokines.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Survie globale et taux de réponse objective améliorés versus comparateurs actifs
La tolérance et l'efficacité d'OPDIVO 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été étudiées dans 2 essais de phase 3 randomisés (voir Monographie VIDAL d'OPDIVO - Pharmacodynamie - Efficacité et sécurité clinique) :
  • l'un en double aveugle versus dacarbazine [étude CA209066], conduite chez 418 patients adultes (>= 18 ans) avec un mélanome de stade III (non résécable) ou IV (métastatique) BRAF non muté confirmé, naïfs de traitement, avec un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ;
  • l'autre en ouvert versus chimiothérapie au choix de l'investigateur (soit dacarbazine, soit carboplatine et paclitaxel) [étude CA209037], conduite auprès de 405 patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAF V600 positif, ayant également progressé sous ou après traitement par inhibiteur de BRAF.
Les résultats de ces études ont montré respectivement :
  • qu'OPDIVO augmentait de manière significative la survie globale (critère principal d'évaluation de l'efficacité) des patients naïfs de traitement par rapport à la dacarbazine (RR : 0,42 ; IC 99,79 % : [0,25-0,73] ; p < 0,0001) : après12 mois, le taux de survie des patients traités par OPDIVO était de 73% contre 42 % dans le group dacarbazine ;
  • qu'OPDIVO améliorait le taux de réponse objective confirmée (co-critère principal de mesure d'efficacité) versus chimiothérapie (31,7 % versus 10,6 % respectivement) chez les patients prétraités.

Dans cette 2e étude, l'autre co-critère principal de mesure d'efficacité était la comparaison de la survie globale du nivolumab à celle de la chimiothérapie : ces données n'étaient pas matures au moment de l'analyse de la survie sans progression. Il n'y a pas eu de différence significative entre le nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse préliminaire de la survie globale.

En termes de tolérance, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés dans les études ont été l'asthénie, le prurit, les nausées, la diarrhée et les éruptions.
Le nivolumab est par ailleurs associé à des effets indésirables d'origine immunologique incluant des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles, des diarrhées ou colites, des hépatites, des néphrites ou ou dysfonctions rénales, des endocrinopathies et des rash.

OPDIVO en pratique : une posologie ajustée au poids
Le traitement par OPDIVO doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

La dose de nivolumab prescrite au patient est donnée en mg/kg.

La dose recommandée d'OPDIVO est de 3 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 semaines
Les augmentations ou diminutions de doses ne sont pas recommandées.

Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement.

Une administration sous surveillance
Le nivolumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique.

Les patients doivent être continuellement surveillés pendant le traitement et au moins jusqu'à 5 mois après la dernière dose.

Des administrations différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et la tolérabilité au traitement. 

La conduite à tenir en cas d'effets indésirables est décrite dans la  monographie VIDAL d'OPDIVO (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" - Tableau I : Recommandations de modification du traitement par OPDIVO).
Ces recommandations tiennent compte de la sévérité de l'effet indésirable et de sa persistance malgré les mesures mises en place.

A titre d'exemple, les situations suivantes imposent un arrêt définitif du traitement :
  • pneumopathie de grades 3 ou 4 ;
  • diarrhée ou colite de grade 4 ;
  • élévation de grades 3 ou 4 des ASAT, ALAT ou de la bilirubine totale ;
  • élévation de grade 4 de la créatinémie ;
  • rash d'origine immunologique de grade 4.
Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Modalités de perfusion : 60 minutes, avec ou sans dilution
OPDIVO peut être utilisé en administration intraveineuse avec ou sans dilution

La perfusion doit être administrée sur une période de 60 minutes, à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

La solution d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse.

Quelques précautions d'emploi
Les flacons non utilisés d'OPDIVO sont à conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C, dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Chez la femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et durant au moins 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO.

Identité administrative
  • Liste I
  • Médicament réservé à l'usage hospitalier 
  • Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • Flacon de 4 ml,  CIP 3400955005797
  • Flacon de 10 ml, CIP 3400955005803
  • Laboratoire Bristol-Myers Squibb
EDIT du 2 janvier 2017 : agrément aux collectivités et inscription sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS :
  • en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ;
  • traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure (NB : pour le CBNPC de type non épidermoïde, la prise en charge d'OPDIVO est prolongée au titre de relais d'ATU) ;
  • traitement du cancer du rein à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires au stade avancé après échec d'un traitement antérieur par anti-VEGF.
Flacon de 10 mL, UCD 3400894094524, prix de vente HT aux établissements de santé = 1 319,630 euros
Flacon de 4 mL, UCD 3400894094692, prix de vente HT aux établissements de santé = 527,582 euros
FIN EDIT/

Pour aller plus loin
Se reporter à la monographie VIDAL d'OPDIVO (mise à jour du 25 juin 2015)
Avis du CHMP en faveur de l'octroi d'AMM pour OPDIVO (EMA, 23 avril 2015)

EDIT du 2 janvier 2017 : publication au Journal officiel
Arrêté du 22 décembre 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 27 décembre 2016 - texte 26)
Arrêté du 22 décembre 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d'hospitalisation mentionnée à l'article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale (Journal officiel du 27 décembre 2016 - texte 27)
FIN EDIT/

 

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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