Médicaments à base de valproate et dérivés : renforcement des conditions de prescription et de délivrance

Par DAVID PAITRAUD -
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En décembre 2014, l'analyse de plusieurs études a confirmé le risque accru de troubles neurologiques et de troubles du développement chez des enfants exposés in utero au valproate sodique et dérivés. 

S'appuyant sur les recommandations européennes, l'ANSM informe les professionnels de santé des nouvelles conditions de prescription et de délivrance de ces médicaments (princeps et génériques) chez les femmes en âge de procréer.

Ces mesures destinées à renforcer la sécurité d'utilisation du valproate de sodium, du divalproate de sodium et du valpromide comprennent :
  • une restriction d'indication en seconde intention chez les patientes en âge de procréer ;
  • une restriction de prescription initiale et annuelle à certains spécialistes ;
  • le recueil d'un accord de soins après information complète de la patiente sur les risques encourus.

Une contraception efficace doit être mise en place en cas de traitement par valproate ou dérivés chez ces patientes à risque. 
Un ensemble de documents a été élaboré pour accompagner les professionnels de santé sur ce dispositif de sécurité, et informer les patientes.
Ces mesures sont applicables dès à présent pour toutes les initiations de traitement et au plus tard le 31 décembre 2015 chez les patientes en cours de traitement.
Extrait du formulaire d’accord de soins pour le traitement des patientes par valproate (ANSM, 26 mai 2015).

Extrait du formulaire d’accord de soins pour le traitement des patientes par valproate (ANSM, 26 mai 2015).


Un renforcement de la sécurité d'utilisation des médicaments à base de valproate de sodium et dérivés chez les femmes en âge de procréer s'est révélé nécessaire suite à la mise en évidence d'anomalies du développement et de troubles neurologiques chez des enfants exposés in utero à ces substances.

En effet, selon les résultats d'une revue de plusieurs études publiés fin 2014, les enfants exposés à ces médicaments pendant la grossesse présenteraient jusqu'à 30 à 40 % des cas un risque accru d'anomalies :
  • d'ordre moteur : retard dans l'acquisition de la marche ;
  • ou cognitif : retard d'acquisition de la parole, difficultés d'élocution et de langage, troubles de la mémoire) (voir notre article du 11 décembre 2014).

"A l'âge de 6 ans, ces enfants ont un quotient intellectuel en moyenne 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques pendant la grossesse", indique l'ANSM dans son point d'information du 26 mai 2015.

Des troubles neurologiques ont également été rapportés dans cette population, avec un risque accru d'autisme infantile (5 fois plus fréquent) et de pathologies proches de l'autisme (3 fois plus fréquent).

Enfin, ces enfants seraient plus à risque de développer des symptômes du trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).

Ces effets indésirables possibles s'ajoutent au risque tératogène (malformations congénitales) déjà connu et "mentionné dans l'information mise à disposition depuis 1986 et précisé à plusieurs reprises depuis", souligne l'ANSM.

Les médicaments concernés
Ces mesures de sécurités concernent les médicaments suivants :
  • DEPAKINE formes orales et forme injectable (valproate de sodium) et génériques,
  • DEPAKINE CHRONO et génériques,
  • DEPAKOTE (divalproate de sodium),
  • DEPAMIDE (valpromide), 
  • et MICROPAKINE (valproate de sodium).

DEPAKINE et MICROPAKINE sont indiqués dans le traitement de l'épilepsie (voir Recos VIDAL Epilepsie de l'adulte et Epilepsie de l'enfant). Chez l'enfant, ils disposent d'une indication en prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles (Cf. Recos VIDAL Convulsions fébriles), présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, en absence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par benzodiazépines.

DEPAKOTE et DEPAMIDE sont indiqués en deuxième intention dans les épisodes maniaques du trouble bipolaire (Cf. Recos VIDAL Troubles bipolaires)

Prescription réservée et indication restreinte
Les mesures annoncées par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) s'appuient sur les recommandations du Groupe de coordination des procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées (CMDh) et du Comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) émises en décembre 2014. Elles visent principalement à encadrer l'utilisation du valproate sodique et dérivés chez les femmes en âge de procréer par les moyens suivants :
  • Restriction de l'indication :
    • les spécialités de valproate sodique et dérivés ne doivent pas être prescrites chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses.
  • Restriction de la prescription :
    • si l'utilisation de valproate de sodium et dérivés est nécessaire dans cette population à risque, la prescription initiale doit être réservée aux spécialistes en neurologie, en psychiatrie ou en pédiatrie selon l'indication ;
    • cette prescription initiale est annuelle ;
    • le renouvellement peut être effectué par tout médecin dans la limite d'un an au terme duquel une réévaluation du traitement par le spécialiste est requise ;
    • une contraception efficace doit être mise en place afin d'éviter la survenue d'une grossesse.
  • Sensibilisation des patientes :
    • la patiente doit être informée du risque lié au traitement et de l'importance de suivre un traitement contraceptif efficace : à ce titre, une brochure d'information est disponible pour accompagner le médecin dans la démarche de sensibilisation ;
    • le prescripteur doit recueillir l'accord préalable de la patiente ou de son représentant légal avant toute prescription annuelle de valproate de sodium ou dérivés : pour cela, un formulaire d'accord de soins a été élaboré.
  • Réévaluation annuelle :
    • le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué régulièrement et au moins une fois par an, notamment lorsqu'une jeune fille atteint la puberté, lorsqu'une femme envisage une grossesse et en urgence en cas de grossesse.

En pratique : des mesures à effet immédiat
Dès à présent, pour toutes les initiations de traitement contenant du valproate de sodium et dérivés chez les patientes à risque, la délivrance des médicaments est soumise à une prescription initiale annuelle par un spécialiste et à la présentation d'un accord de soins signé. 

Pour les patientes à risque en cours de traitement, ces mesures doivent être mises en place le plus tôt possibles. Elles seront obligatoires au plus tard le 31 décembre 2015. Pour ces patientes, il est conseillé de ne pas arrêter le traitement sans avoir consulté au préalable leur médecin. Une consultation médicale est recommandée dans les meilleurs délais.

Pour aller plus loin
Renforcement des conditions de prescription et de délivrance des spécialités à base de Valproate et dérivés (Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®, Micropakine® et génériques) du fait des risques liés à leur utilisation pendant la grossesse - Point d'information (ANSM, 26 mai 2015)
Lettre aux professionnels de santé (ANSM, 26 mai 2015)
Liste des spécialités concernées à base de valproate et dérivés (ANSM, 26 mai 2015)

Documents pour les professionnels de santé et les patients :
Guide à destination des prescripteurs
Brochure d'information à l'attention de la patiente et/ou de son représentant légal
Formulaire d'accord de soins pour le traitement des patientes par valproate

Sur Vidal.fr
Médicaments contenant du valproate de sodium et dérivés : renforcement des restrictions d'indication (11 décembre 2014)

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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