Prise prolongée de paracétamol à haute dose : une étude anglaise pointe de possibles risques qui nécessitent confirmation

Par Jean-Philippe RIVIERE -
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Le paracétamol est l’antalgique le plus utilisé au monde. Il est reconnu comme efficace et bien toléré, à la dose de 3-4 grammes par jour. En cas de surdosage, volontaire (tentative de suicide) ou non (facteurs de risques individuels), les risques sont connus et documentés (risque hépatique aigu).

Par contre, aucun risque n'est mentionné en cas d'utilisation chronique à dose maximale. Mais y aurait-il d'éventuels risques non encore détectés ?

Le Pr Philip Conaghan et ses collaborateurs ont tenté d’estimer ces éventuels risques en analysant plusieurs études publiées sur ce sujet. Lesur analyse montre une association statistique entre l’augmentation de la mortalité, la survenue de certains problèmes de santé (gastro-intestinaux, cardiovasculaires, rénaux) et la prise au long cours et/ou à doses quotidiennes élevées de paracétamol.

Cependant, il n'est pas possible de conclure sur un lien de cause à effet : une personne qui prend beaucoup de paracétamol a souvent d’autres soucis de santé et prend d’autres médicaments, ce qui biaise l’interprétation de ces associations statistiques et ne permet pas de conclure à la responsabilité du paracétamol. De plus, peu d’études "de qualité" ont été réalisées sur ce sujet et il est possible que l’utilisation de paracétamol ait été mal estimée (automédication fréquente). 


Cette analyse, largement répercutée dans les médias, ne permet donc pas de conclure formellement à de nouveaux risques directement liés à la prise chronique élevée de paracétamol.

Par contre, indépendamment de la causalité de ces risques, cette analyse est l'occasion de rappeler la nécessaire prudence, valable aussi pour d'autres médicaments, avec l'administration au long cours de paracétamol à dose élevée, en particulier en cas d'antécédents personnels gastriques, cardiaques ou rénaux.
En cas de douleur non soulagée par des mesures non médicamenteuses, le paracétamol est la molécule indiquée en première intention (illustration).

En cas de douleur non soulagée par des mesures non médicamenteuses, le paracétamol est la molécule indiquée en première intention (illustration).


Un médicament utilisé dans le monde entier mais encore mal connu
Le paracétamol est l'antalgique le plus prescrit et utilisé en automédication au monde. Son utilisation est d'ailleurs recommandée en première intention contre la douleur aiguë ou chronique, que ce soit par l'OMS, les autorités sanitaires ou sociétés savantes françaises et internationales (cf. VIDAL Reco Douleur de l'adulte).

Par contre, son mécanisme d'action est encore mal connu, que ce soit au niveau du système nerveux central ou au niveau des tissus périphériques.

Plusieurs études récentes, rappellent Conaghan P et coll., suggèrent cependant que le paracétamol diminuerait la production de prostaglandines au niveau central et périphérique en agissant sur la cyclooxygénase 2 (COX-2).

Cette inhibition de la COX-2  pourrait expliquer la meilleure tolérance gastrique au long cours par rapport à celle des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), mais pourrait aussi augmenter le risque cardiovasculaire (Hinz et Brune, 2012).
 
Analyse du suivi de centaines de milliers de patients
Afin de tenter d'étayer d'éventuels surrisques avec une prise prolongée de paracétamol, Le Pr Philip Conaghan et ses collègues ont donc analysé les études publiées. Sur les 1 888 études retenues lors d'une première sélection, ils n'en n'ont retenu que 8, dans lesquelles les personnes majeures prenant du paracétamol à doses recommandées (prise de 500 mg à 1 g toutes les 4 à 6 heures sans dépasser 4 grammes par jour) ont été comparées (mortalité, survenue de maladies, suivi biologique, etc.) à des personnes ne prenant pas de paracétamol.

Il s'agit de  5 études  de cohorte américaines  (Chan et coll., 2006, Curhan et coll., 2002, Dedier et coll., 2002, Curhan et coll., 2004, Kurth et coll., 2003), d'une étude anglaise (De Vries et coll., 2010), d'une suédoise (Evans et coll., 2009) et d'une danoise (Lipworth et coll., 2003).

Ces études ont suivi, en tout, plus de 650 000 patients, sur des périodes allant de 2 à 20 ans.
 
Une augmentation de la mortalité dans les groupes "paracétamol", mais est-elle liée à ce médicament ?
Deux des 8 études analysées (Lipworth et coll., 2003 et De Vries et coll., 2010) ont étudié l'éventuel impact de la prise de paracétamol sur la mortalité toutes causes confondues. Ces deux études montrent une légère augmentation de la mortalité dans les groupes "paracétamol", augmentation plus sensible en cas d'usage prolongé à doses élevées.

Mais les preuves formelles de causalité manquent : une personne soufrant de multiples douleurs, régulièrement, prenant donc beaucoup de paracétamol, a plus de chances d'être malade qu'une personne sans douleurs, ce qui va influer sur le risque de mortalité toutes causes confondues. De plus, cette personne va prendre d'autres médicaments, y compris des AINS (prise concomitante non évaluée dans les 2 études citées), ce qui influe peut-être davantage sur la mortalité que le paracétamol.

Un surrisque cardiovasculaire retrouvé dans 4 études
Deux des études analysées (Chan et coll., 2006 et De Vries et coll., 2010) mentionnent une association dose-dépendante entre augmentation du risque cardiovasculaire (infarctus, AVC) et prise de paracétamol (comparativement aux personnes n'en prenant pas). Selon Chan et coll., la prise hebdomadaire de 15 comprimés ou plus est associée à une augmentation du risque cardiovasculaire (+ 68 %) comparable à celle retrouvée lors d'une prise chronique d'AINS. Deux autres études (Curhan et coll., 2002 et Dedier et coll., 2002) montrent que les patients prenant du paracétamol sont davantage hypertendus.

A chaque fois, le risque retrouvé est plus élevé lorsque la prise de paracétamol est fréquente et/ou à dose quotidienne élevée.

Comme pour le surrisque de mortalité, les biais d'interprétation de ces études sont multiples et la causalité du paracétamol n'est pas démontrée. Cependant, l'inhibition de la COX-2  découverte récemment (cf. supra) pourrait expliquer cet éventuel surrisque cardiovasculaire (inhibition prolongée de la production de prostaglandines, ce qui pourrait favoriser la vasoconstriction et la formation de caillots sanguins).

Un risque gastro-intestinal à confirmer et à quantifier
L'étude anglaise, qui a suivi 383 404 patients pendant 20 ans (De Vries et coll., 2010), a montré une association entre la prise chronique de paracétamol et l'augmentation du risque de survenue de problèmes gastro-intestinaux (ulcères, hémorragies).

Ce risque augmente en particulier en cas d'"usage répété à doses élevées" (+ 49 %), mais ne tient pas compte de l'éventuelle prise concomitante d'AINS, dont les risques gastriques sont bien connus.

Néanmoins, les auteurs précisent qu'une autre étude (Rahme et coll., 2008) a montré que la prise d'AINS et de paracétamol, chez des personnes âgées canadiennes, est associée à davantage d'hospitalisations pour effets indésirables gastriques que l'utilisation d'AINS seuls. De plus, la prise de médicaments protecteurs gastriques (inhibiteurs de la pompe à protons) conjointement à la prise de paracétamol est associée à une diminution de la survenue de tels incidents.

L'ensemble de ces données suggère donc que la prise chronique, à dose élevée, de paracétamol pourrait affecter la muqueuse oeso-gastrique, mais cette augmentation du risque n'est pas chiffrable : est-ce une augmentation minime d'un risque absolu déjà faible, ou y-a-t-il un vrai surrisque imposant de modifier les précautions d'emploi de ces médicaments ? D'autres études sont nécessaires pour conclure… 

Un surrisque rénal dose-dépendant ?
Quatre études, sur les 8, ont analysé l'éventuel impact rénal de la prise prolongée de paracétamol.

L'une d'entre elles (Evans et coll., 2009) ne montre pas d'impact sur la progression d'une insuffisance rénale existante, ni sur le délai avant la mise en place d'une dialyse.

Une autre étude (Curhan et coll., 2004) montre une diminution plus rapide du débit de filtration glomérulaire dans le groupe "paracétamol", diminution plus sensible lorsque la dose cumulative de paracétamol est élevée.

L'étude de De Vries et coll. montre davantage d'insuffisances rénales aiguës dans le groupe "paracétamol".

Enfin l'étude de Kurth et coll. montre une association entre prise de paracétamol et augmentation des marqueurs biologiques de l'insuffisance rénale.

Ces surrisques, constatés à doses élevées et répétés, sont également à confirmer, les personnes prenant beaucoup de paracétamol pouvant être affecté par d'autres pathologies, prendre d'autrres traitements qui influent sur la fonction rénale.

Rappel : l'élimination du paracétamol se fait essentiellement par voie urinaire (90 % de la dose administrée est éliminée par le rein en 24 heures), ce qui peut exposer à des risques de surdosage en cas de défaillance rénale. Il est recommandé de ne pas dépasser 3 grammes par jour en cas d'insuffisance rénale sévère.

En conclusion, prudence avant éventuelle confirmation, ou infirmation, de la causalité
Ces surrisques constatés par Connaghan et coll. chez les personnes prenant beaucoup de paracétamol ne sont pas forcément liés à la prise chronique de ce médicament. De plus, ces surrisques sont modérés, et les risques eux-mêmes sont faibles. Enfin, au-delà des biais empêchant de conclure sur une causalité directe, le peu d'études de qualité rend difficile leur interprétation.

Cette étude ne doit donc pas empêcher le grand public d'utiliser, sur prescription ou non, le paracétamol, en cas de douleurs aiguës ou chroniques, aux doses recommandées, en évitant tout surdosage aigu ou dose cumulative massive, comme pour tout médicament d'ailleurs...

Cependant, l'aspect dose-dépendant systématique des surrisques retrouvés, en faveur d'une possible causalité, et l'éventuelle influence de facteurs de risque individuels (antécédents cardiovasculaires, rénaux, gastro-intestinaux, prise simultanée d'autres médicaments) devraient, selon les auteurs, inciter à la prudence, à la personnalisation du conseil… et à la réalisation de nouvelles études : "nous estimons que les risques de la prescription du paracétamol sont plus élevés qu'habituellement estimé par la communauté médicale. Au vu de son usage massif et de sa disponibilité en libre accès, une revue systématique de l'efficacité et de la tolérance du paracétamol en fonction des conditions individuelles est nécessaire".

En savoir plus :
L'étude objet de cet article :
Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies, Conaghan PG, Roberts E et coll., Annals of the Rheumatic Diseases (BMJ), 2 mars 2015

Les 8 études "de bonne qualité méthodologique" retenues par les auteurs :
Concomitant use of ibuprofen and paracetamol and the risk of major clinical safety outcomes, De Vries F et coll., British Journal of Clinical Pharmacology, mai 2010
A population-based cohort study of mortality among adults prescribed paracetamol in Denmark, Lipworth L et coll., Journal of Clinical Epidemiology, août 2003
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events, Chan AT et coll., Circulation 2006
Frequency of analgesic use and risk of hypertension in younger women, Curhan GC et coll., Archives of Internal Medicine, octobre 2002
Nonnarcotic analgesic use and the risk of hypertension in US women, Dedier J et coll., Hypertension, septembre 2002
Acetaminophen, aspirin and progression of advanced chronic kidney disease, Evans M et coll., Nephrology Dialysis Transplantation, janvier 2009
Lifetime nonnarcotic analgesic use and decline in renal function in women, Curhan GC et coll., Archives of Internal Medicine, juillet 2004
Analgesic use and change in kidney function in apparently healthy men, Kurth T et coll., American Journal of Kidney Diseases, août 2003
 
Autres études citées par les auteurs et mentionnées dans cet article :
Paracetamol and cyclooxygenase inhibition: is there a cause for concern?, Hinz B et Brune K, Annals of the Rheumatic Diseases, janvier 2012
Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada, Rahme E et coll., American Journal of  Gastroenterology, avril 2008

Sources : BMJ

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Vidal News du 2017-05-18